抑郁障礙患者前扣帶回功能連接研究進(jìn)展

劉思佳，劉攀琪，石晶，安靜，王志仁

抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的心境障礙疾病。典型的抑郁發(fā)作可概括為情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退的“三低”癥狀，有反復(fù)發(fā)作的傾向。MDD患者除了情緒癥狀以外，還存在不同程度的認(rèn)知功能減退，造成不同程度的社會(huì)功能損害。雙相障礙(bipolar disorder,BD)以反復(fù)發(fā)作的躁狂和抑郁癥狀或混合發(fā)作為特點(diǎn)，存在情緒相對(duì)穩(wěn)定的間歇期，并且伴隨不同程度的神經(jīng)認(rèn)知功能損害和高度的自殺傾向。其病因?qū)W復(fù)雜，病理生理機(jī)制至今未明。MDD和BD患者在臨床上都以抑郁心境為主要特征，當(dāng)前兩類疾病的診斷主要根據(jù)病史、臨床癥狀、病程等臨床特征，目前尚無(wú)客觀的鑒別診斷的臨床標(biāo)志物。

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的蓬勃發(fā)展，腦功能磁共振成像技術(shù)(functional magnetic resonance imaging，fMRI)作為腦功能影像學(xué)研究的重要手段，已被廣泛應(yīng)用于各類精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究，也使得BD腦功能影像學(xué)的研究在世界范圍內(nèi)迅速開展。fMRI技術(shù)為研究單、雙相抑郁障礙的病因?qū)W機(jī)制提供了有價(jià)值的研究手段，也為其早期診斷及療效評(píng)估提供了可能的生物學(xué)標(biāo)志物。目前有多項(xiàng)研究結(jié)果提示單、雙相抑郁障礙患者腦形態(tài)學(xué)改變和腦功能狀態(tài)變化的發(fā)生率較正常人群高，比如灰質(zhì)體積、各腦區(qū)體積、白質(zhì)纖維及功能連接等。其中前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)被認(rèn)為是MDD發(fā)病的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[1]。本文就MDD患者ACC功能連接的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 功能連接及扣帶回概述

靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRI,rs-fMRI)技術(shù)是讓被試處于全身放松、頭腦清醒時(shí)進(jìn)行全腦核磁掃描，即在fMRI非任務(wù)狀態(tài)下大腦內(nèi)部血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號(hào)的自發(fā)調(diào)節(jié)。rs-fMRI可反映神經(jīng)元活動(dòng)的基礎(chǔ)狀態(tài)，可以避免任務(wù)態(tài)研究中被試個(gè)體執(zhí)行任務(wù)情況差異對(duì)結(jié)果的影響，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，可重復(fù)性好，易于臨床操作。在神經(jīng)影像學(xué)上，功能連接指的是在空間上分離的神經(jīng)元神經(jīng)活動(dòng)在時(shí)間上的相關(guān)性，利用fMRI探討局部腦功能連接是通過(guò)分析不同腦區(qū)之間活動(dòng)的相關(guān)程度來(lái)推斷各腦區(qū)之間的功能連接特征。

MDD神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的研究[2]發(fā)現(xiàn)在海馬、杏仁核、尾狀核、殼核和額葉皮質(zhì)存在與早發(fā)性抑郁相關(guān)的腦變化。這些結(jié)構(gòu)在解剖和功能上相互關(guān)聯(lián)，構(gòu)成了邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic,LCSPT) 和邊緣-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路(limbic-thalamic-cortical,LTC)[3]。這兩個(gè)神經(jīng)環(huán)路被認(rèn)為是導(dǎo)致MDD發(fā)病的主要神經(jīng)環(huán)路，任何涉及環(huán)路中關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的腦損傷都會(huì)引起情緒調(diào)節(jié)的紊亂[4]。扣帶回是位于大腦半球內(nèi)側(cè)面的扣帶溝與胼胝體溝之間的腦回，屬于大腦邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)部分，是眶額皮質(zhì)、杏仁核、島葉、中隔核和下丘腦相互連接的重要區(qū)域。根據(jù)扣帶回的細(xì)胞構(gòu)筑、聯(lián)系和功能，Vogt等[5]將其分為4個(gè)亞區(qū)：ACC、中扣帶回(MCC)、后扣帶回(PCC)、壓后扣帶回(RSC)。ACC又分為膝下部(sACC)和膝前部(pACC)?？蹘Щ厥亲⒁饬颓榫w加工之間的橋梁，負(fù)責(zé)注意力和情感信息的整合，主要起“執(zhí)行”作用和“評(píng)估”作用[6]。其中ACC與獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng)密切相關(guān)，參與情感和自主神經(jīng)系統(tǒng)整合。在接受情感刺激尤其是負(fù)性情緒刺激時(shí)，可觀察到ACC的激活顯著改變，被認(rèn)為是MDD發(fā)病的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[1]。且ACC與杏仁核及其他前額葉皮質(zhì)區(qū)域高度聯(lián)通，構(gòu)成杏仁核-扣帶回環(huán)路[7]，參加自主神經(jīng)功能控制、情緒記憶的儲(chǔ)存。

Fitzgerald等[8]對(duì)MDD患者大腦激活的變化進(jìn)行meta分析，與正常對(duì)照相比，MDD患者sACC、PCC、雙側(cè)額中回、島葉和左側(cè)顳上回的激活有所減低。Satterthwaite等[9]對(duì)MDD和BD的大腦獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)功能障礙的研究中發(fā)現(xiàn)MDD的嚴(yán)重程度與雙側(cè)腹側(cè)紋狀體、ACC、PCC、和右前腦島的激活減少明顯相關(guān)。Brody等[10]在對(duì)MDD患者和健康對(duì)照進(jìn)行比較的fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)活性降低，腹外側(cè)前額皮質(zhì)(VLPFC)活性增加，ACC、顳葉和基底神經(jīng)節(jié)亦存在異常，且患者臨床癥狀與腦功能之間存在關(guān)聯(lián)。當(dāng)患者情緒低落時(shí)，DLPFC和背側(cè)ACC激活減少，VLPFC和腹側(cè)ACC激活增加。Bürger等[11]發(fā)現(xiàn)與BD患者和健康對(duì)照組相比，MDD患者的扣帶回激活水平降低更為顯著。MDD患者扣帶回激活減弱，潛在地表明自下而上的情緒處理受損和自動(dòng)情緒調(diào)節(jié)的異常。

2 MDD患者ACC功能連接的研究

Murrough等[12]對(duì)57例MDD患者和25名健康志愿者進(jìn)行fMRI和靜息態(tài)功能連接分析，發(fā)現(xiàn)相較于健康組，MDD患者在包括內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉皮質(zhì)的多個(gè)區(qū)域內(nèi)全腦連接性降低，且右側(cè)sACC的差異最為顯著。Greicius等[13]發(fā)現(xiàn)MDD患者sACC、丘腦、眶額葉皮質(zhì)及楔前葉之間存在顯著增強(qiáng)的功能連接，且當(dāng)前抑郁的病程與sACC功能連接的強(qiáng)度正相關(guān)；提示ACC可能是邊緣和旁邊緣神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)的核心節(jié)點(diǎn)。Connolly等[14]在青少年MDD患者sACC的靜息態(tài)研究中發(fā)現(xiàn)，sACC和島葉、杏仁核之間的連接性增加，和楔前葉之間的連接性降低，抑郁的嚴(yán)重程度與sACC和左側(cè)楔前葉之間的連接性降低呈負(fù)相關(guān)；提示患者大腦功能連接的恢復(fù)可能是預(yù)測(cè)治療有效的標(biāo)志。

Li等[15]發(fā)現(xiàn)閾下抑郁組與對(duì)照組相比，其背側(cè)前扣帶皮質(zhì)前部(anterior portion of the dorsal ACC，adACC)與DLPFC、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)域的功能連接增強(qiáng)，與一些皮質(zhì)下區(qū)域的功能連接減弱，且adACC的功能連接水平與抑郁自評(píng)癥狀呈相關(guān)性。這項(xiàng)研究首次揭示了ACC在閾下抑郁老年人中的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接性變化，表明ACC的功能連接改變?cè)陂撓乱钟魻顟B(tài)已經(jīng)存在。

Anand等[16]使用靜息態(tài)低頻BOLD波動(dòng)的相關(guān)方法探索了MDD患者與健康對(duì)照組的皮質(zhì)邊緣活動(dòng)和連接性的差異，研究結(jié)果表明患者的皮質(zhì)和邊緣區(qū)域激活增加?；颊咴趕ACC與杏仁核、紋狀體和背內(nèi)側(cè)丘腦之間的靜息狀態(tài)功能連接降低，且抗抑郁藥可促進(jìn)MDD患者的皮質(zhì)-邊緣連接性增加[17]。Lythe 等[18]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相較于癥狀緩解的MDD患者和健康對(duì)照，復(fù)發(fā)型MDD患者右側(cè)前上顳葉的功能連接增強(qiáng)，同時(shí)該研究亦提示右側(cè)前上顳葉與sACC及鄰近隔區(qū)、右側(cè)腹側(cè)殼核、屏狀核、顳頂聯(lián)合的功能連接增加可預(yù)測(cè)MDD的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。以上研究表明，MDD患者存在ACC功能連接的異常，ACC功能連接異常的腦區(qū)功能連接強(qiáng)度的改變與臨床癥狀嚴(yán)重程度可能存在相關(guān)性。

3 BD患者ACC功能連接的研究

Leow等[19]在基于圖論的BD大腦網(wǎng)絡(luò)分析研究結(jié)果表明，BD患者存在邊緣系統(tǒng)的多個(gè)腦區(qū)異常，尤其是左側(cè)海馬，左側(cè)眶額葉皮質(zhì)和雙側(cè)扣帶回。Torrisi等[20]對(duì)20例BD患者和相匹配的20名健康受試者進(jìn)行rs-fMRI掃描，發(fā)現(xiàn)BD患者右側(cè)杏仁核和腹外側(cè)前額葉的功能連接增強(qiáng)，且這些腦區(qū)間增強(qiáng)的功能連接部分由ACC的活動(dòng)介導(dǎo)。ACC的中介效應(yīng)與其功能上與杏仁核和腹外側(cè)前額葉的相互聯(lián)系有關(guān)；提示BD相關(guān)腦區(qū)間功能連接增強(qiáng)，可能是其特征性生物標(biāo)志物。

為驗(yàn)證pACC在BD中發(fā)病的核心作用，Magioncalda等[21]對(duì)40例BD患者與40名健康人進(jìn)行rs-fMRI掃描，發(fā)現(xiàn)處于抑郁相的患者pACC和sACC之間的功能連接減弱，躁狂相患者pACC和PCC之間的功能減弱。結(jié)果表明，在BD患者中扣帶回中線兩側(cè)之間信息傳遞的異?？赡軐?dǎo)致大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)失衡。

盡管各研究結(jié)果存在差異，但它們都支持LCSPT和LTC神經(jīng)環(huán)路假說(shuō)，進(jìn)一步提示LCSPT和LTC神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)的破壞與抑郁癥狀的發(fā)生密切相關(guān)，且ACC功能連接的改變可能是MDD一個(gè)重要特征。

4 MDD和BD患者ACC功能連接的比較

Anand等[22]在對(duì)BD和MDD靜息態(tài)功能連接的研究中發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，MDD組和BD組的sACC和杏仁核、丘腦、紋狀體之間的功能連接均降低；該研究的結(jié)果與之前報(bào)道的MDD結(jié)果類似，與健康對(duì)照組相比，BD患者皮質(zhì)-邊緣連接性降低，且后者的網(wǎng)絡(luò)異常更顯著。

Chen等[23]結(jié)合基于體素的形態(tài)測(cè)量法(voxel-based morphometry,VBM)和功能連接方法來(lái)研究未經(jīng)治療的MDD患者和BD患者的腦結(jié)構(gòu)和功能改變，發(fā)現(xiàn)患者腦結(jié)構(gòu)和功能改變主要位于額葉-邊緣網(wǎng)絡(luò)中。與健康對(duì)照組相比，兩組均顯示ACC和海馬灰質(zhì)體積減少，且ACC和眶額葉皮質(zhì)之間的功能連接降低；未發(fā)現(xiàn)顯著的功能連接差異。

He等[24]比較了BD患者和MDD患者靜息態(tài)腦功能連接的差異，發(fā)現(xiàn)BD患者的功能連接具有更緊密連接和更有效的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，在DLPFC、VLPFC、ACC、前額葉網(wǎng)絡(luò)中，兩患者組的全腦水平和功能網(wǎng)絡(luò)水平均有差異。此外，這些網(wǎng)絡(luò)中互相聯(lián)系的結(jié)構(gòu)與抑郁評(píng)定量表中癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Marchand等[25]對(duì)14例雙相II型MDD患者和26例復(fù)發(fā)性MDD患者進(jìn)行功能連接分析，發(fā)現(xiàn)兩者右側(cè)PCC的功能連接存在差異，且該區(qū)域的功能連接性與MDD的自殺企圖和MDD嚴(yán)重程度相關(guān)。

目前探索MDD與BD之間ACC功能連接差異的研究較少，樣本量普遍偏小，且未排除抗抑郁藥和情感穩(wěn)定劑對(duì)結(jié)果的影響，兩種疾病的功能連接差異尚無(wú)一致結(jié)論。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，ACC被認(rèn)為是MDD發(fā)病的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，MDD、BD患者的ACC功能連接均表現(xiàn)出靜息態(tài)激活和連接性變化，較一致地發(fā)現(xiàn)異常腦區(qū)主要集中于ACC和前額葉、邊緣-紋狀體之間的連接，且ACC功能連接異常與抑郁癥狀表現(xiàn)出相關(guān)性。然而目前已有研究的樣本量較小，患者ACC功能連接改變的結(jié)果尚沒有定論，試驗(yàn)結(jié)果有待于大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究大多僅對(duì)比MDD或BD和正常人之間的差異，直接將兩種疾病進(jìn)行對(duì)比的研究較少，需要未來(lái)的研究加以完善，這也為探討B(tài)D與MDD的病理生理機(jī)制的差異和早期鑒別提供了一個(gè)新的方向。