復(fù)發(fā)性卵巢癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的選擇及其對(duì)生存影響的相關(guān)研究

孟凡良 李嬋媛 黃莉萍 郭霞飛 龔時(shí)鵬

卵巢癌是嚴(yán)重影響女性健康的婦科惡性腫瘤之一，死亡率占婦科惡性腫瘤首位，具有早期難以發(fā)現(xiàn)及治療后再次復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，是目前臨床上惡性腫瘤治療的難點(diǎn)之一。早期卵巢癌治療方式為全面分期手術(shù)后再補(bǔ)充化療，一般預(yù)后較好，而影響晚期卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)能否達(dá)到滿意的因素較多，包括腫瘤轉(zhuǎn)移范圍及醫(yī)師的手術(shù)水平等。晚期卵巢癌術(shù)后對(duì)化療藥物是否敏感也是影響患者預(yù)后及生存的重要因素。而經(jīng)過(guò)治療后的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌治療方法目前尚存在爭(zhēng)議，無(wú)論是化療或者二次減瘤手術(shù)，療效都不確切。這可能取決于首次減瘤手術(shù)是否滿意、術(shù)后化療是否規(guī)范、再次復(fù)發(fā)的無(wú)鉑類間隔時(shí)間及復(fù)發(fā)后對(duì)藥物的反應(yīng)性等。目前研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者行滿意的二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（secondary cytoreductive surgery，SCS）可改善生存，可以取得較好的治療效果。本文將綜述二次手術(shù)患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)及二次手術(shù)結(jié)局對(duì)生存的影響。

一、復(fù)發(fā)性卵巢癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的概述

SCS 是指在對(duì)完成初始治療后的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者施行的手術(shù)，SCS 作為一種復(fù)發(fā)性腫瘤的手術(shù)方式，其實(shí)施方式與晚期卵巢癌的初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)相同，它不是一種治愈性（curative）手術(shù)。其主要目的是盡量減少腫瘤負(fù)荷，即所謂的“減瘤手術(shù)”，從而改善患者的生存結(jié)局。此外，按照減瘤手術(shù)的一般原則，手術(shù)對(duì)生存的影響主要取決于手術(shù)的結(jié)局，即手術(shù)中腫瘤切除程度。根據(jù)病灶切除情況，SCS也分為滿意（satisfy）的和不滿意（unsatisfy）的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是指盡可能地將病灶切至1 cm，如果將病灶完全切除至肉眼不可見則成為完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（complete cytoreductvie surgery）。該手術(shù)由Berek 等于1983 年首次提出，該研究對(duì)106 例復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者的處理方式、手術(shù)并發(fā)癥及預(yù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在32 例接受了二次手術(shù)的患者中，12 例滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和20 例不滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的中位生存時(shí)間分別為20 個(gè)月和5 個(gè)月，這表明滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可以獲得更長(zhǎng)的生存期［1］。

二、如何選擇合適的患者：AGO-score 及Tian風(fēng)險(xiǎn)模型

1.AGO-score標(biāo)準(zhǔn)

Harter 等發(fā)表關(guān)于復(fù)發(fā)性卵巢癌SCS 的研究，稱為“AGO DESKTOP I”，它是一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的探索性回顧性研究［2］。該研究分析了來(lái)自25 家研究機(jī)構(gòu)的267 例患者的病歷資料，通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，完全切除腫瘤病灶與部分腫瘤病灶切除在生存時(shí)間上有顯著差異（45.2 個(gè)月vs19.7 個(gè)月），與腫瘤切除相關(guān)的因素有患者體力狀況、初次診斷FIGO 分期、初次手術(shù)后殘存病灶情況和腹水（＞500 mL），對(duì)于一般狀況較好、初次診斷FIGO 分期較早、首次手術(shù)治療完整切除病灶及無(wú)腹水的患者可以完整切除病灶，該回顧性研究的結(jié)論為完整切除復(fù)發(fā)病灶與較好的預(yù)后相關(guān)，該研究提出預(yù)測(cè)能否完整切除病灶的三個(gè)因素，分別為：ECOG 0（美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組，Eastern Cooperative Oncology Group，體力況狀ECOG 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）、初次手術(shù)后無(wú)殘留病灶（如果手術(shù)情況不詳細(xì)，或者初始診斷為FIGO Ⅰ和Ⅱ期）、無(wú)腹水（＜500 mL）。上述三個(gè)條件都符合的情況稱為“AGO-score 陽(yáng)性”，AGOscore 陽(yáng)性患者病灶完整切除可能性為79%［2］。為進(jìn)一步驗(yàn)證AGO-score 在SCS 中的作用，Harter 等開展了被稱為“AGO DESKTOPⅡ”前瞻性研究，該研究從46 個(gè)醫(yī)學(xué)中心共募集516 例鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，將AGO DEKSTOP I 中設(shè)定的AGOscore陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)探索性的應(yīng)用到選擇的患者中，參與該研究的所有患者為初次或復(fù)發(fā)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，經(jīng)過(guò)篩選后符合標(biāo)準(zhǔn)的總共129 例，占AGO-score 陽(yáng)性患者的40%，AGO-score 陽(yáng)性患者病灶完全切除率75%，在95%概率情況下的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為76%［3］。多位學(xué)者在AGO-score 對(duì)SCS 的價(jià)值也進(jìn)行了驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)AGO-score 陽(yáng)性患者的完全切除率在67.0%～89.3%［4］，AGO-score 陰性的完全切除率為48.5%～68.5%，這表明AGO-score 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)選擇合適的手術(shù)患者具有一定的價(jià)值，其主要在于評(píng)估病灶的手術(shù)切除率，但陰性結(jié)果并不能預(yù)測(cè)其不可切除的可能性。

2.Tian風(fēng)險(xiǎn)模型

Tian等通過(guò)對(duì)來(lái)自全球的9個(gè)醫(yī)學(xué)中心的1 075例接受SCS 的復(fù)發(fā)性卵巢癌病例進(jìn)行分析，研究手術(shù)對(duì)生存結(jié)局的影響因素，通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的匯總建立復(fù)發(fā)卵巢癌二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的截?cái)嘀岛突颊叻植记闆r，將患者分為低?；颊撸?～4.7 分）和高危患者（4.8～11.9 分），其中653例（60.7%）患者屬于低危型，422 例（39.3%）屬于高危型。在低危型患者中有359 例（53.4%）患者能夠達(dá)到完全切除病灶，在高危型患者中有85 例（20.1%）能夠完全切除。分析發(fā)現(xiàn)SCR 病灶完整切除的主要六個(gè)相關(guān)因素分別為：FIGO 分期、初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余病灶情況、無(wú)進(jìn)展生存期（PFI）、ECOG 體力狀態(tài)0 級(jí)，CA-125 水平及復(fù)發(fā)時(shí)腹水情況［5］，詳見表2。

三、復(fù)發(fā)性卵巢癌SCS 手術(shù)結(jié)局對(duì)患者生存的影響

Bristow 等對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌SCS 的相關(guān)研究進(jìn)行meta 分析，總包含40 個(gè)隊(duì)列研究的2 019 名患者，分析發(fā)現(xiàn)影響術(shù)后中位生存時(shí)間的因素包括：研究發(fā)表時(shí)間、年齡、無(wú)病間期（disease-free interval，DFI）、病灶局限、腫瘤級(jí)別和組織學(xué)類型、完整腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的比例、腸道切除情況、腫瘤減滅術(shù)和補(bǔ)救性化療的順序等。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)因素與患者預(yù)后相關(guān)，分別是完成完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的比例和研究的發(fā)表時(shí)間，并且每增加10%的患者完成滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可以提高3 個(gè)月的中位生存時(shí)間［6］。Allison 等對(duì)626例接受了二次手術(shù)的鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)接受SCS 患者的平均總生存期為54 月，較只接受化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的33 月總生存期要長(zhǎng)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］。Al 等對(duì)SCS 在復(fù)發(fā)性卵巢癌中作用進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)影響生存的因素中最主要是SCS 的徹底程度，其中完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（無(wú)肉眼可見殘留病灶）可以獲得顯著生存改善，列舉了納入的9 項(xiàng)研究的類型、患者例數(shù)及影響生存的因素［8］。

前期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的完整程度與生存相關(guān)，為明確其相關(guān)性，本文統(tǒng)計(jì)了13個(gè)關(guān)于卵巢癌的SCS 相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性卵巢癌二次手術(shù)腫瘤完全切除率為9%～82%，詳見表3。造成這種差異的原因這可能與手術(shù)患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同及手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)［9-19］。

四、展望

復(fù)發(fā)性卵巢癌的處理仍較為棘手，選擇化療或者再次手術(shù)暫無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指南，這不僅是由于目前缺乏有效的化療藥物，而且與再次手術(shù)的難度較高和并發(fā)癥發(fā)生率增加相關(guān)。前期回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合適的患者可以選擇SCS，但術(shù)前應(yīng)該充分評(píng)估患者的情況，權(quán)衡手術(shù)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，尤其是再次手術(shù)能否達(dá)到完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，這一影響患者預(yù)后的最重要因素。除此之外，本文通過(guò)總結(jié)一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)完全切除率的波動(dòng)范圍較大，可能與納入研究的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)。針對(duì)患者選擇的標(biāo)準(zhǔn)，目前存在兩個(gè)比較重要的預(yù)測(cè)模型：AGO-score 和Tian 風(fēng)險(xiǎn)模型，這兩個(gè)模型在一定程度上可以用于手術(shù)患者的選擇，且可以將手術(shù)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)控制在一定的范圍內(nèi)。

目前有三個(gè)關(guān)于SCS 在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的價(jià)值評(píng)估RCT 研究，分別為DESKTOPⅢ，GOG213 和SOCcer［20-21］。DESKTOPⅢ是一個(gè)前瞻性隨機(jī)臨床研究，所有參加該研究的對(duì)象為鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌且AGO評(píng)分陽(yáng)性的患者，初步結(jié)果顯示研究組（手術(shù)后化療）較對(duì)照組（單純化療組）組有更長(zhǎng)的PFS（19.6 個(gè)月vs14.0 個(gè)月，HR=0.66），根據(jù)殘留病灶大小做的亞組分析發(fā)現(xiàn)只有完全切除復(fù)發(fā)病灶的患者才能從手術(shù)中獲益。GOG213 和SOCcer 是目前開展的另外兩項(xiàng)關(guān)于SCS 對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的RCT研究，目前尚無(wú)兩者的相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，希望上述RCT 研究試驗(yàn)的結(jié)果，能給復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療提供更加科學(xué)、合理的治療依據(jù)。

復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療應(yīng)結(jié)合患者的具體情況進(jìn)行綜合治療，手術(shù)可作為一種重要的方式，需要充分評(píng)估其利弊，術(shù)后化療也是必不可少的，尤其選擇適合患者的敏感化療藥物。本文通過(guò)該綜述對(duì)卵巢癌SCS 在復(fù)發(fā)卵巢癌中的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討，著重闡述了卵巢癌SCS 的適用情況及手術(shù)結(jié)果對(duì)患者生存的影響，為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療提供參考。