程序性細(xì)胞死亡受體及其配體在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

杜文君 陳俊杰 白晶 褚丹霞 郭瑞霞

近年來(lái)，免疫治療已成為一種新的癌癥治療方法。目前免疫療法已為幾種常見(jiàn)的實(shí)體惡性腫瘤和難治性惡性腫瘤帶來(lái)了有效且持久的腫瘤治療效果。盡管如此，免疫療法在臨床上的廣泛應(yīng)用仍然有限，因?yàn)橐恍┠[瘤表現(xiàn)出了相對(duì)較差的療效和較低的應(yīng)答率［1］。免疫檢查點(diǎn)阻斷治療是腫瘤免疫治療中應(yīng)用最廣泛的方法之一。T 細(xì)胞免疫通過(guò)選擇性地識(shí)別和消除包括癌細(xì)胞在內(nèi)的異常細(xì)胞和病原體，是維持身體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。然而，被過(guò)度激活而不受控制的T 細(xì)胞也可能攻擊正常細(xì)胞。為了防止這種自身免疫反應(yīng)，免疫檢查點(diǎn)如細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 （cytotoxic lymphocyte antigen-4，CTLA-4），PD-1等，在正常生理?xiàng)l件下維持T細(xì)胞活動(dòng)性的穩(wěn)定［2］。這種免疫的下調(diào)將防止自身免疫性疾病和慢性感染，然而許多腫瘤細(xì)胞卻利用這種負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制保護(hù)自己免受機(jī)體的免疫攻擊，從而導(dǎo)致所謂的腫瘤免疫逃避。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤可利用這些途徑來(lái)逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終發(fā)展、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。在這些途徑中，PD-1/PD-L1 軸在生理免疫穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視清除的重要途徑之一［3］。針對(duì)PD-1/PD-L1 途徑的抗體已被批準(zhǔn)用于多種腫瘤的治療，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、腎癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌和胃癌等［4］。目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)阻斷治療在婦科腫瘤中的研究非常有限，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑，尤其是抗PD-1 和抗PD-L1 單克隆抗體，為治療婦科惡性腫瘤帶來(lái)了新的希望。目前還沒(méi)有明確哪些患者可以從這些藥物中獲得更大的臨床收益，以及何時(shí)將免疫檢查點(diǎn)抑制劑納入治療策略。幾項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正將免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療用于治療復(fù)發(fā)的卵巢癌、晚期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌以及晚期和復(fù)發(fā)的宮頸癌。本文就PD-1/PD-L1 在腫瘤中的研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、 PD-1/PD-L1 在腫瘤組織中的表達(dá)及臨床意義

1.PD-1/PD-L1在腫瘤組織中的表達(dá)分布情況

PD-1 是CD28 家族的一種細(xì)胞表面蛋白，由位于染色體2q37 的PDCD1基因編碼。PD-1 在活化的T 細(xì)胞上表達(dá)，尤其是在腫瘤浸潤(rùn)的T 淋巴細(xì)胞中表達(dá)量特別高，PD-1 也在活化其它免疫相關(guān)淋巴細(xì)胞上表達(dá)，包括B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞。PD-1 有2 個(gè)主要配體：PD-L1/CD274（9 號(hào)染色體PDCD1L G1編碼）和PD-L2/CD273（9 號(hào)染色體PDCD1L G2編碼）［5］。PD-L1 編碼基因位于9p24染色體，又稱CD274 和B7-H1 ，是一種33k Da 糖蛋白，從1 型膜傳遞，含有290 個(gè)氨基酸，在抗原提呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)。正常情況下，組織細(xì)胞表面的PD-L1 與淋巴細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，活化T 細(xì)胞的抑制信號(hào)，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞的增殖，在調(diào)節(jié)適度免疫應(yīng)答、維持機(jī)體免疫耐受和機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)等方面起到重要作用。

免疫組織化學(xué)研究表明PD-L1陽(yáng)性免疫反應(yīng)可出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞膜（membrane bound PD-L1，mPDL1）和細(xì)胞質(zhì)（circulating PD-L1，cPD-L1）中。在血清、上清液中經(jīng)常檢測(cè)到PD-L1 的可溶性形式（soluble PD-L1，sPD-L1），濃度與PD-L1的表達(dá)水平密切相關(guān)。盡管有證據(jù)表明其濃度僅可在mPDL1 細(xì)胞系上清液中檢出，且與mPD-L1 表達(dá)有一定程度的相關(guān)性。sPD-L1并非總是能在mPD-L1陽(yáng)性細(xì)胞上清液中檢測(cè)到，此外，sPD-L1 的濃度在老年健康捐獻(xiàn)者血清中顯著增加，考慮到免疫效力隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，有理由假設(shè)sPD-L1 濃度與人體免疫狀態(tài)有關(guān)［6］。

2.PD-1/PD-L1在腫瘤組織中的臨床意義

不同腫瘤中癌細(xì)胞PD-L1的表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性仍有所爭(zhēng)議。大多數(shù)研究表明，PD-L1 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)是一種不良的預(yù)后提示。Wang A 等對(duì)1 157 例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的Meta 分析表明，PD-L1 表達(dá)與腫瘤分化不良和總體生存狀況較差顯著相關(guān)［7］。在另一項(xiàng)關(guān)于腎細(xì)胞癌的Meta 分析中，高水平的PD-L1表達(dá)是一個(gè)負(fù)性的預(yù)后因素，增加了81%的死亡風(fēng)險(xiǎn)［8］。在胃癌中，免疫組化檢測(cè)的PD-L1 表達(dá)與腫瘤大小、深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者生存時(shí)間縮短有關(guān)。此外，多因素分析表明免疫檢測(cè)PD-L1 可作為評(píng)價(jià)胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素［9］。同時(shí)，在對(duì)乳腺癌患者的薈萃分析中，PDL1表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、核分級(jí)差、雌激素受體陰性等侵襲性特征有關(guān)，而且與較高的總死亡率風(fēng)險(xiǎn)比率和較高的術(shù)后10 年死亡率風(fēng)險(xiǎn)比率相關(guān)［10］。然而，一些研究表明PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)可能意味著更好的預(yù)后［5］。

PD-1 在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infittrating lymphocytes，TILs）上的表達(dá)可導(dǎo)致惡性腫瘤的免疫反應(yīng)受損和不良預(yù)后。Waki K等研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的淋巴細(xì)胞上均有表達(dá)，PD-1+CD4+T 細(xì)胞的相對(duì)含量與患者總生存期相關(guān)［11］。在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中，TILs 表達(dá)PD-1的增加是總生存期的一個(gè)不良預(yù)后因素，與健康志愿者相比，3例霍奇金淋巴瘤患者的TILs中PD-1水平升高，阻斷PD-1 信號(hào)通路可恢復(fù)TILs 體外產(chǎn)生干擾素γ 的功能［12］。不同的是，許多研究發(fā)現(xiàn)PD-1+TILs 是彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的有利預(yù)后因素。在一項(xiàng)對(duì)76 例彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者的研究中，PD-1在39.5%的患者的TILs中表達(dá)，且男性患者中表達(dá)明顯更高，其結(jié)果表明PD-1+TILs 與彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者總生存期的延長(zhǎng)有關(guān)［13］。一項(xiàng)關(guān)于濾泡性淋巴瘤的研究發(fā)現(xiàn)，患者診斷時(shí)PD-1陽(yáng)性細(xì)胞的中位百分比為14%，當(dāng)PD-1細(xì)胞百分比分別為≤5%、6%～33%，＞33%時(shí)，患者5 年總生存期（overall survival，OS） 分別為20%、46%和48%，提示PD-1 陽(yáng)性細(xì)胞的高浸潤(rùn)能預(yù)測(cè)良好的OS［14］。

3.PD-1/PD-L1信號(hào)通路的分子機(jī)制

PD-1/PD-L1 的相互作用在靶器官中具有重要作用，包塊局部控制自反應(yīng)T 細(xì)胞，維持組織耐受性，保護(hù)其免受自身免疫介導(dǎo)的損傷。例如，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎和糖尿病模型中，PD-1在靶器官中自反應(yīng)T 細(xì)胞上高表達(dá)，且炎癥可刺激靶器官中PD-L1 的表達(dá)，因此PD-1/PD-L1 相互作用有可能抵消靶組織中的刺激信號(hào)。PD-L1 在肺、肝、胰腺等器官上皮細(xì)胞上的表達(dá)，在喪失耐受時(shí)可能成為免疫破壞的最終屏障。因此，PD-1/PDL1 通路可以在以下幾個(gè)層面上調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能：胸腺細(xì)胞的發(fā)育、次級(jí)淋巴器官的激活和分化以及靶器官的效應(yīng)反應(yīng)。

4.PD-L1的表達(dá)調(diào)控機(jī)制

異常信號(hào)通路和基因組突變導(dǎo)致腫瘤的形成。在細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生過(guò)程中，這些致癌途徑或基因突變上調(diào)PD-L1 的表達(dá)從而減弱免疫細(xì)胞的活性，導(dǎo)致癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，增強(qiáng)其生存和轉(zhuǎn)移潛力。腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）通過(guò)增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)，為腫瘤免疫逃逸提供了進(jìn)一步增強(qiáng)的環(huán)境， 如干擾素-g（IFN-g）、腫瘤壞死因-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）［15］。

（1）PD-L1（CD274）基因突變及表觀遺傳調(diào)控

基因組突變?cè)诓煌┌Y類型中PD-L1水平的增加中起著關(guān)鍵作用，這種突變可作為改善抗PD-1/PD-L1 治療的潛在生物標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道，JAK 家族的擴(kuò)增和突變通過(guò)增加PD-L1 RNA 的表達(dá)而促進(jìn)PD-L1 的上調(diào)，JAK2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT 信號(hào)通路的活性增強(qiáng)同時(shí)也促進(jìn)了PD-L1 的表達(dá)［16］。表觀遺傳調(diào)控，如組蛋白乙?；图谆?，也參與PD-L1 的表達(dá)。通過(guò)抑制劑阻斷CD274位點(diǎn)上胞外蛋白的結(jié)合，可以降低PD-L1 的表達(dá)，增加TME的免疫監(jiān)視。

（2）致癌因子和炎癥信號(hào)通路對(duì)PD-L1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)

免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)也受到內(nèi)在致癌和適應(yīng)性信號(hào)通路的影響，以促進(jìn)TME中的癌癥免疫監(jiān)視逃逸。MYC是一種致癌的轉(zhuǎn)錄因子，在70%以上腫瘤中被檢測(cè)到［17］。最近的研究發(fā)現(xiàn)MYC可與PD-L1啟動(dòng)子結(jié)合，并增強(qiáng)其在不同癌癥類型中的表達(dá)。癌細(xì)胞還影響炎癥通路，通過(guò)抑制抗腫瘤免疫，增強(qiáng)PD-L1的表達(dá)，為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造有利條件。例如，為了避免T 細(xì)胞的攻擊，癌細(xì)胞通過(guò)IFN-g/JAK/STAT1通路增加PD-L1 mRNA的表達(dá)［18］。

（3）PD-L1轉(zhuǎn)錄后和蛋白翻譯調(diào)控

某些miRNA 的缺失引起的腫瘤細(xì)胞PD-L1 表達(dá)減少是腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制之一。例如，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換和腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制因子miR-200，直接靶向CD274 的3’UTR，下調(diào)其表達(dá)。除了miR-200 之外，同樣靶向CD274 3’UTR 的miR-34a 在非小細(xì)胞肺癌中被下調(diào)，與PD-L1 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［19］。

（4）PD-L1的翻譯后修飾

翻譯后修飾（PTMS），例如糖基化、磷酸化和泛素化，在調(diào)節(jié)PD-L1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、易位和蛋白質(zhì)間相互作用方面起著重要作用。最近的一項(xiàng)研究表明，PD-L1 是明顯的N 連接糖基化，并通過(guò)2-DG 抑制PD-L1 糖聚糖的合成，從而激活T 細(xì)胞對(duì)抗三陰性乳腺癌［20］。PD-L1 蛋白的表達(dá)受到泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解途徑的廣泛調(diào)控。

二、PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特別是PD-1 和PD-L1 抑制劑，已顯示出對(duì)許多不同的實(shí)體和血液惡性腫瘤的臨床療效。抑制劑破壞PD-L1/PD-1 軸，從而逆轉(zhuǎn)T 細(xì)胞抑制，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫，為許多的患者帶來(lái)長(zhǎng)期的抗腫瘤療效。近些年，PD-1 和PD-L1 在抗癌藥物中的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了三種PD-L1抑制劑，用于非小細(xì)胞肺癌和Merkel 細(xì)胞癌等癌癥的治療，分別是atezolizumab、durvalumab、avelumab。除此之外，尚有幾種其他PD-L1抑制劑正在進(jìn)行各階段臨床試驗(yàn)，如envafolimab、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316、CBT-502、BGB-A333［21］。本綜述另外介紹了兩種經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的PD-1 抑制劑：Nivolumab和Pembrolizumab。

1.阿替唑單抗

阿替唑單抗（atezolizumab）前身為MPDL3280，人源化的IgG1單克隆抗體，能夠消除抗體依賴性的細(xì)胞毒性，進(jìn)而防止表達(dá)PD-L1 的T 細(xì)胞的耗竭。通過(guò)抑制PD-L1，atezolizumab 減少了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號(hào)，增強(qiáng)了T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫。臨床數(shù)據(jù)表明，atezolizumab在廣泛的實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤的治療中是安全有效的。Atezolizumab也在2016 年10 月被FDA 批準(zhǔn)用于其疾病在含鉑化療期間或之后發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，atezoluzimab 組的OS 顯著增長(zhǎng)，而且PD-L1 表達(dá)量更高的患者具有更長(zhǎng)的OS。同樣在2016 年，atezolizumab 被批準(zhǔn)適用于二線化療方案失敗或一線化療鉑類耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究結(jié)果顯示其總體反應(yīng)率與對(duì)照相比提高了15%，且反應(yīng)率與PD-L1表達(dá)相關(guān)（PD-L1 ≥5%的反應(yīng)率為27%，PDL1 ≥1%的反應(yīng)率為18%）。與PD-L1＜5%、OS 為19.1 個(gè)月的患者相比，PD-L1≥5%的患者OS 為12.3個(gè)月［22］。在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的環(huán)境中，正在進(jìn)行更多的Ⅰ～Ⅲ階段臨床試驗(yàn)，包括黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤。

2.德瓦魯單抗

德瓦魯單抗（durvalumab）又稱MEDI4736，是一種完全人IgG1單克隆抗體，與PD-L1具有較高的親和力和特異性，可阻斷PD-L1與PD-1或CD80分子的相互作用。最新的開(kāi)放標(biāo)記、劑量擴(kuò)大試驗(yàn)（研究1108）顯示，durvalumab 對(duì)晚期尿路上皮癌具有良好的臨床活性，該藥物的反應(yīng)早期、持久，并觀察到PD-L1 高、低表達(dá)患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）（27.6%，95%CI：

19.0～37.5）均高于PD-L1 陰性患者（5.1%，95%CI：1.4～12.5）。Durvalumab 也于2018 年2 月16 日被FDA 批準(zhǔn)用于其疾病在同時(shí)進(jìn)行鉑類化療和放射治療后沒(méi)有進(jìn)展，且無(wú)法切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者。研究表明，Durvalumab 較安慰劑組提高中位數(shù)無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）11.2個(gè)月（16.8 個(gè) 月vs5.6 個(gè) 月，HR= 0.52，95%CI：0.42～0.65，P＜0.001）。Durvalumab 組12 個(gè)月PFS率為55.9%（安慰劑組為35.3%），18個(gè)月PFS 率為44.2%（安慰劑組為27.0%）［23］。目前，有許多不同階段的關(guān)于durvalumab單獨(dú)應(yīng)用或結(jié)合化療或免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的研究正在進(jìn)行中，包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、食管癌、腎細(xì)胞癌、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤。

3.阿維魯單抗

阿維魯單抗（avelumab）能與PD-L1 特異性結(jié)合，防止PD-L1 與其受體PD-1 的相互作用，從而引起T 細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)及T 細(xì)胞再激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。FDA 于2019 年5 月批準(zhǔn)了avelumab 和axitinib 聯(lián)合用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療，avelumab 聯(lián)合axitinib 患者的中位PFS（13.8 個(gè)月）顯著長(zhǎng)于單用舒尼替尼的患者（8.4 個(gè)月）。來(lái)自兩個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列I 期臨床試驗(yàn)的綜合分析，加速FDA 批準(zhǔn)了avelumab治療鉑難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，結(jié)果顯示，隨訪至少6 個(gè)月后，記錄到27例患者完全緩解或部分緩解的總有效率，其中完全緩解9 例，部分緩解18 例。Avelumab 對(duì)124 例復(fù)發(fā)或難治性上皮性卵巢癌患者的總緩解率（overall response rate，OR）值分別為9.7%和54.0%，其中PD-L1陽(yáng)性患者OR值為12.3%，PD-L1陰性患者OR值為5.9%。

4.納武單抗

納武單抗（nivolumab）是一種人源化的單克隆IgG4 抗PD-1 抗體，可用于治療不可切除、轉(zhuǎn)移或完全切除的黑色素瘤、轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、晚期腎細(xì)胞癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌。在2017 年12 月，nivolumab被FDA 批準(zhǔn)作為輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移的完全切除的黑色素瘤患者，研究表明，在手術(shù)切除的ⅢB、ⅢC、Ⅳ期黑色素瘤患者（被認(rèn)為5 年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為50%或更大）中，nivolumab組的無(wú)復(fù)發(fā)生存期相對(duì)于對(duì)照組絕對(duì)增加13%。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果使得nivolumab 于2017 年2 月被FDA 批準(zhǔn)在晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者納入鉑基一線化療失敗后使用，PD-L1 表達(dá)高的患者的總應(yīng)答率較高（PD-L1 ≥5%為28.4%，PD-L1 ≥1%為23.8%，PD-L1＜1%為16.1%），而PD-L1 表達(dá)的腫瘤的OS率也較高［24］。研究表明，nivolumab用于治療鉑類耐藥的卵巢癌患者，安全且有效。Nivolumab 在20 例至少接受過(guò)2 次化療的患者中，分別獲得了15%的OR和45%的疾病控制率，其中PD-L1 表達(dá)的高低與OR無(wú)關(guān)。

5.派姆單抗

派姆單抗（pembrolizumab）是另一種靶向PD-1的抑制劑，被批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、晚期尿路上皮癌、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、晚期胃癌，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、在治療下仍進(jìn)展的結(jié)腸癌、任何不可切除或轉(zhuǎn)移性DMMR/MSI-H 狀態(tài)實(shí)體腫瘤，其作用機(jī)制與nivolumab 相似，它破壞了PD-1 與其免疫抑制配體（PD-L1 和PD-L2）的結(jié)合。Pembrolizumab 在尿路上皮癌二線治療中的應(yīng)用是基于一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)的結(jié)果，與化療組比較，pembrolizumab 組的總有效率（21.1%vs11.4%，P= 0.001）和中位OS 均顯著升高（10.3 個(gè)月95%CI：8.0～11.8vs7.4 個(gè) 月95%CI：6.1～8.3，P=0.002）［25］。在2017 年9 月，pembrolizumab 被批轉(zhuǎn)用于腫瘤表達(dá)PD-L1的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界癌患者，客觀反應(yīng)率為13.3%（95%CI：8.2～20.0），反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為（2.8～19.4）個(gè)月，中位PFS 為2 個(gè)月，中位OS為5.6個(gè)月（12個(gè)月OS率為23.4%）［26］。2018 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了pembrolizumab用于化療前后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。研究表明，PD-1 抑制劑如pembrolizumab 和nivolumab在治療宮頸癌患者過(guò)程中顯示出了很好的抗腫瘤活性。一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)pembrolizumab在PD-L1陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中安全性和有效性的開(kāi)放標(biāo)記試驗(yàn)納入了標(biāo)準(zhǔn)治療后有疾病進(jìn)展的PD-L1陽(yáng)性子宮內(nèi)膜癌患者的子集，患者每?jī)芍芙邮躳embrolizumab 10 mg/kg，最長(zhǎng)達(dá)24 個(gè)月。23 例患者納入療效分析，ORR 為13.0%（95%CI：2.8～33.6），其中3 例（13.0%）患者病情穩(wěn)定，13 例（56.5%）患者病情進(jìn)展，疾病穩(wěn)定時(shí)間中位數(shù)為24.6 周，中位PFS 為1.8 個(gè)月（95%CI：1.6～2.7），6 個(gè)月和12 個(gè)月PFS率分別為19.0%和14.3%［27］。

6.PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合治療

在癌癥治療中，任何組合策略的目的都是通過(guò)克服反應(yīng)的多樣性和耐藥性來(lái)提高療效，同時(shí)保持可接受的毒性反應(yīng)。在免疫治療領(lǐng)域，隨著過(guò)去幾年中臨床試驗(yàn)數(shù)量的急劇增加，研究重點(diǎn)逐漸偏向免疫治療與其它療法的聯(lián)合治療。

（1）PD-1/PD-L1抗體與化療的聯(lián)合應(yīng)用

為了提高癌癥免疫治療的臨床效益，PD-1/PD-L1 抗體正在與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用并進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)估。Nivolumab聯(lián)合ipilimumab已被證明可以改善不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤的無(wú)進(jìn)展生存期［28］。一項(xiàng)研究對(duì)56 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的nivolumab加鉑雙倍化療（PT-DC）方案的安全性和耐受性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示nivolumab 5 mg/kg 加PT-DC 組2 年總生存率達(dá)62%。根據(jù)一項(xiàng)第二階段隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑的組合方案作為非小細(xì)胞肺癌的一線治療，無(wú)論P(yáng)D-L1的表達(dá)是否陽(yáng)性。該研究顯示，與單獨(dú)化療方案相比，pembrolizumab 與化療聯(lián)合方案產(chǎn)生了更高的總體應(yīng)答率，其PFS也顯著提高［29］。

（2）PD-1/PD-L1 抑制劑與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

目前，將PD-1/PD-L1 抑制劑與其他檢查點(diǎn)抑制劑，即CTLA-4 抑制劑結(jié)合的治療方案也是研究熱點(diǎn)，這種組合的原理在于CTLA-4和PD-1檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)不同的信號(hào)通路：CTLA-4 檢查點(diǎn)對(duì)T 細(xì)胞的啟動(dòng)和激活至關(guān)重要；而PD-1 則阻斷效應(yīng)T 細(xì)胞在組織中的反應(yīng)信號(hào)通路。Wolchok 等于2013 年報(bào)道了ipilimumab 和nivolumab 聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的第一階段試驗(yàn)結(jié)果，其中53%的患者有客觀反應(yīng)，80%患者的腫瘤減小。相比之下，該項(xiàng)研究中先前使用ipilimumab 治療的患者接受nivolumab 治療后，顯示出了20%的客觀反應(yīng)率。此外，3 級(jí)或4 級(jí)不良事件在聯(lián)合方案中發(fā)生率為53%，副作用與單藥治療相似，而且一般是可逆的［30］。根據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)第三階段臨床試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA于2015年批準(zhǔn)了nivolumab 與ipilimumab 聯(lián)合治療作為一線治療方案用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者［28］。

（3）PD-1/PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合PD-1/PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑與靶向治療也是一個(gè)有意義的研究方向，目前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)集中在BRAF 和MEK 抑制劑在黑色素瘤治療中的應(yīng)用。BRAF 抑制劑vemurafenib 由于激活替代信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥性并伴隨著PD-L1表達(dá)的誘導(dǎo)。包括BRAF、MEK 抑制劑和PD-1/PDL-1 阻斷劑在內(nèi)的靶向治療和檢查點(diǎn)抑制劑的各種組合，正在臨床試驗(yàn)階段。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑是與PD-1/PD-L1阻斷劑聯(lián)合使用的另一組藥物，其基本原理是VEGF 能增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞，降低淋巴細(xì)胞的腫瘤濃度，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，而其抑制劑則可抑制上述作用。

免疫治療的成功，特別是針對(duì)PD-1/PD-L1 途徑的療法，為更好地治療和治愈癌癥帶來(lái)了希望。目前還需要對(duì)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物、耐藥機(jī)制、PD-L1表達(dá)閾值、更敏感的生物標(biāo)志物檢測(cè)、免疫相關(guān)毒性和治療時(shí)間等方面進(jìn)行深入研究。盡管部分癌癥患者可以抵抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其他免疫療法如靶向細(xì)胞因子、腫瘤導(dǎo)向抗體、抗體藥物結(jié)合物、嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療、疫苗甚至基因治療正在迅速發(fā)展深入。目前，尚有許多PD-L1抑制劑正在進(jìn)行各階段臨床試驗(yàn)，三個(gè)抑制劑已獲得FDA 批準(zhǔn)。阻斷或下調(diào)PD-L1在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的作用有利于降低負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫。預(yù)期未來(lái)的聯(lián)合治療方法將基于患者PD-L1 的表達(dá)分布情況，戰(zhàn)略性地聯(lián)合利用抗體阻斷、基因敲除和/或調(diào)節(jié)途徑抑制方法，這將導(dǎo)致更多更有效的癌癥免疫治療。接下來(lái)，學(xué)者應(yīng)該繼續(xù)深入探討如何提高PD-1/PD-L1 阻斷的有效率和應(yīng)答率，以讓更大范圍的癌癥患者受益。