肝腎綜合征的中西醫(yī)治療研究進展

宋敬茹， 孫明瑜

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 肝二科， 上海中醫(yī)藥大學肝病研究所肝腎疾病病證教育部重點實驗室， 上海 201203

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在嚴重肝病后期，以腎功能損傷為主要表現(xiàn)的一種嚴重并發(fā)癥。表現(xiàn)為腎功能持續(xù)損害、擴容治療無反應，最終以腎衰竭為結(jié)局[1]?；颊吣I臟無明顯病理異常時，出現(xiàn)腎小球濾過率迅速進行性下降和循環(huán)功能明顯紊亂，多見于肝硬化失代償期，臨床表現(xiàn)以少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、水液失衡及電解質(zhì)紊亂為主[2]。

HRS發(fā)病率高、病情重、預后差。在大樣本的肝硬化合并腹水患者的隨訪研究[3]中，1年和5年HRS的發(fā)生率分別為18%和39%；在等待肝移植的患者中其發(fā)病率為48%[4]。HRS的生存預期短，與終末期肝病模型(model for end-stange liver disease，MELD)評分無關(guān)，即使MELD評分較低，其生存期仍較短[5]。關(guān)于HRS的研究旨在進一步明確其發(fā)病機制，提高診斷的準確性，探求有效的治療方法。本文對HRS的發(fā)生、發(fā)展及中西醫(yī)治療研究進展予以綜述。

1 HRS在現(xiàn)代醫(yī)學方面的相關(guān)進展

1.1 HRS的發(fā)病機制 HRS的發(fā)病機制主要是嚴重的肝功能障礙導致機體血流動力學改變，進而影響到腎臟血流[2]。肝硬化后期肝臟功能障礙，多種擴血管因子失活，機體代償性地興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)以維持機體血壓和有效血容量相對穩(wěn)定。病情進展至系統(tǒng)失代償后，機體只能通過收縮各臟器的血管來維持動脈血壓，腎臟血管的過度收縮導致腎臟血流灌注不足，以至于發(fā)生HRS。有學者[6-7]認為，重癥肝病門靜脈壓升高，迫使細菌從腸道易位至門靜脈系統(tǒng)，損傷因子釋放增加，引起腎小管損傷、微循環(huán)障礙，腎臟局部RAAS系統(tǒng)激活，導致HRS的發(fā)生。部分學者主張“二次打擊”學說[8]，該學說認為“第一次打擊”即肝功能障礙和門靜脈高壓導致外周血管擴張及有效血容量減少，“第二次打擊”即上消化道出血、腹膜炎、大量放腹水、過度利尿等并發(fā)癥或治療失誤加重了血流動力學異常，促使HRS的發(fā)生進展。

1.2 HRS的分型 HRS的初期腎臟無器質(zhì)性損害，病情可逆，但其診斷存在一定的滯后性[9]。2007年國際腹水俱樂部建議將HRS分為2型：1型HRS表現(xiàn)為腎損害急速進展，其病情較2型HRS更為危重，預后差，中位生存期為2周[3,10]；2型HRS腎功能損傷呈中度緩慢進展，常表現(xiàn)為頑固性腹水，2型中位生存期為6～12個月[11]。HRS基于腎功能異常處于急性、亞急性或慢性發(fā)作階段，分別定義為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)或慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，近年來歐洲肝病學會[12]建議將HRS分為HRS-AKI和HRS-NAKI兩型。

1.3 HRS的治療

1.3.1 一般治療 HRS患者的早期診斷和快速治療是關(guān)鍵。診斷明確后即應密切監(jiān)測液體出入量、生命體征，盡早停用腎臟毒性藥物及利尿劑，在無液體容量過負荷的情況下使用適量白蛋白液體及早期抗感染治療等措施。西醫(yī)治療以改善肝腎功能，減輕并發(fā)癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，糾正酸堿失衡為主。中醫(yī)可從整體上增強機體抗邪能力，在改善肝腎功能、治療并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量方面發(fā)揮了重要作用。中西醫(yī)結(jié)合治療HRS可以改善肝腎指標，延長生存期。對于出現(xiàn)酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂的危重癥患者，建議采取中西醫(yī)結(jié)合治療，由肝病科、腎病科、重癥醫(yī)學科等多學科聯(lián)合診治。

1.3.2 肝移植 HRS發(fā)生的關(guān)鍵起因是肝損傷，改善肝功能是治療HRS的首要任務。肝移植是提高HRS患者生存率的最佳辦法，通過肝移植實現(xiàn)HRS疾病逆轉(zhuǎn)率為85%，生存率約為65%[13-14]。遺憾的是基于目前器官移植的受限性及HRS的高死亡性，多數(shù)患者在等待肝移植過程中死亡。故對于HRS治療的重點，多側(cè)重于改善肝腎功能，延長患者等待肝移植的時間。

1.3.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) 2型HRS多合并難治性腹水，可采用TIPS增加右心室回心血量，提高有效血容量進而降低肝靜脈壓，達到改善腎臟功能的目的。研究[15]表明，在行TIPS后，HRS患者的肌酐水平得到改善，2周后肌酐清除率可由9 ml/min上升至27 ml/min。但TIPS會增加肝性腦病的風險，使肝性腦病病情惡化。

1.3.4 腎臟替代治療(KRT) HRS患者在等待肝移植的過程中常需要進行KRT[16]，特別是對于1型HRS患者可能更需要透析治療。HRS患者腎臟本身多為非器質(zhì)性病變，通過KRT可保持患者體液平衡，調(diào)整酸堿平衡、電解質(zhì)紊亂等狀態(tài)。

1.3.5 人工肝支持治療 血液透析清除的毒素為水溶性，人工肝支持治療等同于肝臟的解毒系統(tǒng)，能夠消除KRT中不可清除的毒素，為HRS患者等待肝移植贏得生存時間[17]。

1.3.6 白蛋白透析系統(tǒng) 初步研究[18]表明，白蛋白透析系統(tǒng)能將白蛋白結(jié)合的毒素(膽汁酸、一氧化氮)和水溶細胞因子(IL-6、TNFα)同時去除，并改善肝功能和腎功能。Baraldi等[19]報道白蛋白透析系統(tǒng)可以選擇性清除毒素，改善臟器功能，減輕肝移植后排斥反應，提高患者生存率。

1.3.7 藥物治療

指南建議血管收縮劑如血管加壓素類似物(特利加壓素)、α1受體激動劑(去甲腎上腺素)和白蛋白聯(lián)合使用，通過增加腎血流量和血漿容量，改善血液動力循環(huán)，保護患者腎功能[20]。

1.3.7.1 特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白 特利加壓素聯(lián)合白蛋白被推薦作為一線治療方案，與單獨使用人血白蛋白相比，二者聯(lián)合能有效糾正低血容量從而較好地改善HRS患者的腎功能[21]。特利加壓素可通過結(jié)合血管平滑肌細胞的V1受體，使肝臟血管收縮，進而降低門靜脈壓力；還可減少血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，減輕其對腎臟血管的收縮作用，改善腎臟血流，增加腎小球濾過率，降低腎素濃度，加快血肌酐和尿素氮的排泄[22]。

1.3.7.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素為兒茶酚胺α受體激動劑，可直接激動α受體，收縮內(nèi)臟血管，改善循環(huán)功能，靜脈給藥后起效迅速[23]。但去甲腎上腺素在逆轉(zhuǎn)HRS、減少KRT需求以及提高總生存率方面遜于特利加壓素[24]。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學對HRS的認識

2.1 病因病機 在中醫(yī)的經(jīng)典著作中無“肝腎綜合征”之類的病名，根據(jù)患者臨床特征，可將HRS歸屬于“臌脹”、“水腫”、“關(guān)格”等范疇。HRS是因肝功能異常所致的腎衰竭，這可以用五行理論中的“子病及母”來解釋。五行中腎屬水，肝屬木，水生木，肝為腎之子，肝病及腎，為木病及水，屬子病及母。HRS疾病進展與中醫(yī)理論“肝病傳腎”的病理進程相一致。肝主疏泄，通過氣化完成體內(nèi)水液代謝，保證氣血運行平和、脈絡通暢、臟腑功能協(xié)調(diào)。肝藏血，既能夠儲血，又能根據(jù)臟腑需要調(diào)節(jié)循環(huán)中的血流量。病理狀態(tài)下肝氣機不暢，則三焦水道不宣而致水腫，儲血、調(diào)血失常而致臟腑血量不足，出現(xiàn)瘀血。肝病及腎，腎失蒸化，開闔不利，小便排泄不利，發(fā)為本病。具體的病因主要在于飲食不潔、情志不暢、感染濕熱疫毒之邪、肝病失治誤治等，肝、脾、腎功能失常，肝失疏泄，脾失健運，腎失開闔，氣、血、津液代謝失常，水濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi)，相因為患[25]。

2.2 治療用藥

治療當以扶正祛邪、攻補兼施為總則，《內(nèi)經(jīng)》“開鬼門、潔凈府、去菀陳莝”為HRS提供了治療原則。臨床多采用扶正利水與活血化瘀兼顧之法，據(jù)臟腑機能不同，疏肝、健脾、溫腎聯(lián)合應用并有所側(cè)重，以達到攻邪不傷正的目的。錢英指出臌脹的治療可分期論治，疾病前期注重清利濕熱、活血化瘀，后期以扶正為主，注重滋腎柔肝養(yǎng)陰[26]。

2.2.1 單味藥 治療HRS的單味藥中使用最多的依次是白術(shù)、茯苓、黃芪、丹參、澤瀉、當歸、桂枝、附子、大黃[27]。HRS治療過程中注重保肝、升高血清白蛋白?，F(xiàn)代藥理學證明，治療HRS常用的中藥對于保肝、升高血清白蛋白起到了積極作用，如垂盆草、五味子、田基黃、丹參、甘草等具有明顯的降轉(zhuǎn)氨酶作用，重用黃芪、白術(shù)等具有一定的升高血清白蛋白的作用[28]。五味子乙素可改善HRS大鼠的肝腎功能，其作用機制可能與誘導肝腎組織中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/94表達、抑制TLR4表達相關(guān)[29]。

2.2.2 內(nèi)治復方

目前傳統(tǒng)醫(yī)學對于HRS的治療并未形成統(tǒng)一規(guī)范，可供參考的是《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[30]，該共識將HRS歸入肝硬化腹水的并發(fā)癥中，臨床分為5種常見證型：(1)氣虛血瘀證，推薦使用四君子湯合桃核承氣湯，或補陽還五湯加減以補中益氣、活血祛瘀；(2)氣滯濕阻證，推薦使用柴胡疏肝散合胃苓湯以疏肝理氣，行濕散滿；(3)濕熱蘊結(jié)證，推薦使用中滿分消丸合茵陳蒿湯以清熱利濕，攻下逐水；(4)脾腎陽虛證，推薦使用附子理中丸合五苓散溫以補脾腎，行氣利水；(5)肝腎陰虛證，推薦使用一貫煎合膈下逐瘀湯以滋養(yǎng)肝腎，涼血化瘀。結(jié)合現(xiàn)階段諸多醫(yī)家的用藥選方經(jīng)驗，從中醫(yī)論治HRS主要有以下治療要點。

2.2.2.1 治肝實脾 《金匱要略》云“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。HRS治療時“治肝實脾”，即治療時實脾土，杜滋蔓之禍。脾為“萬物之母”，注意調(diào)補脾臟，脾土健旺，既能化生精微恢復機體臟腑虧虛的狀態(tài)，促使疾病好轉(zhuǎn)，又能運化水液，助腎開闔。鄧鐵濤用藥中強調(diào)脾胃的重要性，實脾護胃，有益于HRS的治療[26]。臨床研究[31-32]表明，采用健脾利水法聯(lián)合西藥可以調(diào)整HRS患者腸道菌群，改善肝腎功能，糾正水電解質(zhì)代謝紊亂。

2.2.2.2 肝腎同治，脾腎同調(diào) 從五行相生的理論而言，肝腎之間生理、病理關(guān)系緊密?！耙夜锿础斌w現(xiàn)在肝腎的相互協(xié)調(diào)之中，腎水可滋生肝木。生理功能上肝司疏泄，主藏血，腎司蜇藏，主藏精，肝腎兩者之間具有精血化生，藏泄制用的關(guān)系。病理上兩者亦緊密相關(guān)，就HRS的發(fā)生發(fā)展來講，中醫(yī)理論可歸因于“子病及母”，HRS晚期肝臟病久及腎，腎臟衰微。肝腎同治與西醫(yī)治療原發(fā)病思路有異曲同工之妙。脾為后天之本，主運化，腎為先天之本，主藏精，兩者在生理上相互滋生，病理上互為因果。采用補腎健脾法中西醫(yī)結(jié)合治療較西醫(yī)治療HRS，肝腎功能、腹水情況均得到改善[33-34]。鄒燕勤等[35]認為肝病累及至腎的治療，應在治療腎臟的同時兼顧清肝解毒，除濕保肝。呂仁和認為應從肝論治，主張治腎先治肝，最常用女貞子、五味子、枸杞子滋補肝腎，肝腎同治[36]。

2.2.2.3 活血化瘀 中醫(yī)學有“久病入絡”、“久病必瘀”之說，西醫(yī)對于HRS的發(fā)生發(fā)展歸因于腎臟血流動力學的改變，腎血管灌流不足、攣縮，脈管閉塞而血流澀行，西醫(yī)理論與中醫(yī)“瘀血”理論異曲同工。張琪[37]認為HRS治療應活血養(yǎng)血同用，臨床用藥常選擇丹參、當歸、鱉甲配伍應用。研究[38]發(fā)現(xiàn)，將活血化瘀類注射液與西藥聯(lián)合應用，可提高療效，降低腹水復發(fā)率，減少病死率。從血瘀論治HRS，用雞血藤、水蛭、丹參等活血化瘀藥，能明顯改善患者HRS相關(guān)指標和生存質(zhì)量[33,39]。

2.2.3 中藥保留灌腸 《醫(yī)學入門》云“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”。中藥保留灌腸可通過大腸“主津”和“傳化糟粕”的作用，使湯藥進入體內(nèi)循環(huán)輸布，直達病所，排除糟粕毒素。通過灌腸可以很大程度上消除肝臟的“首過消除”，減少肝、腎毒性，改善內(nèi)環(huán)境，使毒邪從大腸速去。腸源性內(nèi)毒素血癥與HRS的發(fā)病關(guān)系密切，中藥灌腸后可經(jīng)腸壁吸收進入體內(nèi)，減輕腸源性內(nèi)毒素，療效較好[40]。臨床研究[41-42]表明，聯(lián)合中藥灌腸能明顯改善HRS患者腹脹、嘔惡、納呆等不適癥狀，肝腎功能、生存率較單獨使用西藥提高。

2.2.4 中藥穴位貼敷 中藥穴位貼敷可消除肝臟“首過消除”，通過腧穴借助人體的經(jīng)絡系統(tǒng)，藥物精準、快速到達病所，療效較佳。臨床研究[43]報道，西藥聯(lián)合中藥穴位貼敷與單用西藥相比，癥狀及肝腎功能改善均較優(yōu)。

3 問題與展望

HRS病情復雜、病死率高、預后極差。肝移植仍是唯一有效的治療方法，但目前醫(yī)院無法提供足夠的肝源供移植。中醫(yī)藥治療HRS手段較豐富，中藥口服、保留灌腸、穴位貼敷均證實有較好的療效。聯(lián)合中醫(yī)治療是一條理論可行，效果可期的道路，可以改善癥狀，延緩疾病進程，改善預后。由于中醫(yī)辨證論治主觀性較強，方藥的選擇因人而異，缺少客觀評價方法，目前雖已有一定的研究證明中西醫(yī)聯(lián)合較單用西醫(yī)更具優(yōu)勢，但仍缺乏大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗進行循證驗證。

臨床治療中，對于HRS的治療，不僅要多學科合作，更需多手段聯(lián)合治療。任何單一的方法都難以取得最佳療效，只有中西醫(yī)聯(lián)合取長補短，才能最大程度地改善患者癥狀，減輕患者痛苦，延長生存期。關(guān)于HRS的治療還有待于進一步研究和完善。

作者貢獻聲明：宋敬茹負責查閱文獻，處理資料，撰寫論文；孫明瑜負責提出選題，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。