肝腎綜合征的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

宋敬茹， 孫明瑜

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝二科， 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 201203

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在嚴(yán)重肝病后期，以腎功能損傷為主要表現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。表現(xiàn)為腎功能持續(xù)損害、擴(kuò)容治療無反應(yīng)，最終以腎衰竭為結(jié)局[1]?；颊吣I臟無明顯病理異常時(shí)，出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率迅速進(jìn)行性下降和循環(huán)功能明顯紊亂，多見于肝硬化失代償期，臨床表現(xiàn)以少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、水液失衡及電解質(zhì)紊亂為主[2]。

HRS發(fā)病率高、病情重、預(yù)后差。在大樣本的肝硬化合并腹水患者的隨訪研究[3]中，1年和5年HRS的發(fā)生率分別為18%和39%；在等待肝移植的患者中其發(fā)病率為48%[4]。HRS的生存預(yù)期短，與終末期肝病模型(model for end-stange liver disease，MELD)評(píng)分無關(guān)，即使MELD評(píng)分較低，其生存期仍較短[5]。關(guān)于HRS的研究旨在進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制，提高診斷的準(zhǔn)確性，探求有效的治療方法。本文對(duì)HRS的發(fā)生、發(fā)展及中西醫(yī)治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 HRS在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面的相關(guān)進(jìn)展

1.1 HRS的發(fā)病機(jī)制 HRS的發(fā)病機(jī)制主要是嚴(yán)重的肝功能障礙導(dǎo)致機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而影響到腎臟血流[2]。肝硬化后期肝臟功能障礙，多種擴(kuò)血管因子失活，機(jī)體代償性地興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)以維持機(jī)體血壓和有效血容量相對(duì)穩(wěn)定。病情進(jìn)展至系統(tǒng)失代償后，機(jī)體只能通過收縮各臟器的血管來維持動(dòng)脈血壓，腎臟血管的過度收縮導(dǎo)致腎臟血流灌注不足，以至于發(fā)生HRS。有學(xué)者[6-7]認(rèn)為，重癥肝病門靜脈壓升高，迫使細(xì)菌從腸道易位至門靜脈系統(tǒng)，損傷因子釋放增加，引起腎小管損傷、微循環(huán)障礙，腎臟局部RAAS系統(tǒng)激活，導(dǎo)致HRS的發(fā)生。部分學(xué)者主張“二次打擊”學(xué)說[8]，該學(xué)說認(rèn)為“第一次打擊”即肝功能障礙和門靜脈高壓導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張及有效血容量減少，“第二次打擊”即上消化道出血、腹膜炎、大量放腹水、過度利尿等并發(fā)癥或治療失誤加重了血流動(dòng)力學(xué)異常，促使HRS的發(fā)生進(jìn)展。

1.2 HRS的分型 HRS的初期腎臟無器質(zhì)性損害，病情可逆，但其診斷存在一定的滯后性[9]。2007年國際腹水俱樂部建議將HRS分為2型：1型HRS表現(xiàn)為腎損害急速進(jìn)展，其病情較2型HRS更為危重，預(yù)后差，中位生存期為2周[3,10]；2型HRS腎功能損傷呈中度緩慢進(jìn)展，常表現(xiàn)為頑固性腹水，2型中位生存期為6～12個(gè)月[11]。HRS基于腎功能異常處于急性、亞急性或慢性發(fā)作階段，分別定義為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)或慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，近年來歐洲肝病學(xué)會(huì)[12]建議將HRS分為HRS-AKI和HRS-NAKI兩型。

1.3 HRS的治療

1.3.1 一般治療 HRS患者的早期診斷和快速治療是關(guān)鍵。診斷明確后即應(yīng)密切監(jiān)測(cè)液體出入量、生命體征，盡早停用腎臟毒性藥物及利尿劑，在無液體容量過負(fù)荷的情況下使用適量白蛋白液體及早期抗感染治療等措施。西醫(yī)治療以改善肝腎功能，減輕并發(fā)癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，糾正酸堿失衡為主。中醫(yī)可從整體上增強(qiáng)機(jī)體抗邪能力，在改善肝腎功能、治療并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量方面發(fā)揮了重要作用。中西醫(yī)結(jié)合治療HRS可以改善肝腎指標(biāo)，延長生存期。對(duì)于出現(xiàn)酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂的危重癥患者，建議采取中西醫(yī)結(jié)合治療，由肝病科、腎病科、重癥醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科聯(lián)合診治。

1.3.2 肝移植 HRS發(fā)生的關(guān)鍵起因是肝損傷，改善肝功能是治療HRS的首要任務(wù)。肝移植是提高HRS患者生存率的最佳辦法，通過肝移植實(shí)現(xiàn)HRS疾病逆轉(zhuǎn)率為85%，生存率約為65%[13-14]。遺憾的是基于目前器官移植的受限性及HRS的高死亡性，多數(shù)患者在等待肝移植過程中死亡。故對(duì)于HRS治療的重點(diǎn)，多側(cè)重于改善肝腎功能，延長患者等待肝移植的時(shí)間。

1.3.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) 2型HRS多合并難治性腹水，可采用TIPS增加右心室回心血量，提高有效血容量進(jìn)而降低肝靜脈壓，達(dá)到改善腎臟功能的目的。研究[15]表明，在行TIPS后，HRS患者的肌酐水平得到改善，2周后肌酐清除率可由9 ml/min上升至27 ml/min。但TIPS會(huì)增加肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)，使肝性腦病病情惡化。

1.3.4 腎臟替代治療(KRT) HRS患者在等待肝移植的過程中常需要進(jìn)行KRT[16]，特別是對(duì)于1型HRS患者可能更需要透析治療。HRS患者腎臟本身多為非器質(zhì)性病變，通過KRT可保持患者體液平衡，調(diào)整酸堿平衡、電解質(zhì)紊亂等狀態(tài)。

1.3.5 人工肝支持治療 血液透析清除的毒素為水溶性，人工肝支持治療等同于肝臟的解毒系統(tǒng)，能夠消除KRT中不可清除的毒素，為HRS患者等待肝移植贏得生存時(shí)間[17]。

1.3.6 白蛋白透析系統(tǒng) 初步研究[18]表明，白蛋白透析系統(tǒng)能將白蛋白結(jié)合的毒素(膽汁酸、一氧化氮)和水溶細(xì)胞因子(IL-6、TNFα)同時(shí)去除，并改善肝功能和腎功能。Baraldi等[19]報(bào)道白蛋白透析系統(tǒng)可以選擇性清除毒素，改善臟器功能，減輕肝移植后排斥反應(yīng)，提高患者生存率。

1.3.7 藥物治療

指南建議血管收縮劑如血管加壓素類似物(特利加壓素)、α1受體激動(dòng)劑(去甲腎上腺素)和白蛋白聯(lián)合使用，通過增加腎血流量和血漿容量，改善血液動(dòng)力循環(huán)，保護(hù)患者腎功能[20]。

1.3.7.1 特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白 特利加壓素聯(lián)合白蛋白被推薦作為一線治療方案，與單獨(dú)使用人血白蛋白相比，二者聯(lián)合能有效糾正低血容量從而較好地改善HRS患者的腎功能[21]。特利加壓素可通過結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞的V1受體，使肝臟血管收縮，進(jìn)而降低門靜脈壓力；還可減少血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，減輕其對(duì)腎臟血管的收縮作用，改善腎臟血流，增加腎小球?yàn)V過率，降低腎素濃度，加快血肌酐和尿素氮的排泄[22]。

1.3.7.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素為兒茶酚胺α受體激動(dòng)劑，可直接激動(dòng)α受體，收縮內(nèi)臟血管，改善循環(huán)功能，靜脈給藥后起效迅速[23]。但去甲腎上腺素在逆轉(zhuǎn)HRS、減少KRT需求以及提高總生存率方面遜于特利加壓素[24]。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)HRS的認(rèn)識(shí)

2.1 病因病機(jī) 在中醫(yī)的經(jīng)典著作中無“肝腎綜合征”之類的病名，根據(jù)患者臨床特征，可將HRS歸屬于“臌脹”、“水腫”、“關(guān)格”等范疇。HRS是因肝功能異常所致的腎衰竭，這可以用五行理論中的“子病及母”來解釋。五行中腎屬水，肝屬木，水生木，肝為腎之子，肝病及腎，為木病及水，屬子病及母。HRS疾病進(jìn)展與中醫(yī)理論“肝病傳腎”的病理進(jìn)程相一致。肝主疏泄，通過氣化完成體內(nèi)水液代謝，保證氣血運(yùn)行平和、脈絡(luò)通暢、臟腑功能協(xié)調(diào)。肝藏血，既能夠儲(chǔ)血，又能根據(jù)臟腑需要調(diào)節(jié)循環(huán)中的血流量。病理狀態(tài)下肝氣機(jī)不暢，則三焦水道不宣而致水腫，儲(chǔ)血、調(diào)血失常而致臟腑血量不足，出現(xiàn)瘀血。肝病及腎，腎失蒸化，開闔不利，小便排泄不利，發(fā)為本病。具體的病因主要在于飲食不潔、情志不暢、感染濕熱疫毒之邪、肝病失治誤治等，肝、脾、腎功能失常，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，腎失開闔，氣、血、津液代謝失常，水濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi)，相因?yàn)榛糩25]。

2.2 治療用藥

治療當(dāng)以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施為總則，《內(nèi)經(jīng)》“開鬼門、潔凈府、去菀陳莝”為HRS提供了治療原則。臨床多采用扶正利水與活血化瘀兼顧之法，據(jù)臟腑機(jī)能不同，疏肝、健脾、溫腎聯(lián)合應(yīng)用并有所側(cè)重，以達(dá)到攻邪不傷正的目的。錢英指出臌脹的治療可分期論治，疾病前期注重清利濕熱、活血化瘀，后期以扶正為主，注重滋腎柔肝養(yǎng)陰[26]。

2.2.1 單味藥 治療HRS的單味藥中使用最多的依次是白術(shù)、茯苓、黃芪、丹參、澤瀉、當(dāng)歸、桂枝、附子、大黃[27]。HRS治療過程中注重保肝、升高血清白蛋白?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，治療HRS常用的中藥對(duì)于保肝、升高血清白蛋白起到了積極作用，如垂盆草、五味子、田基黃、丹參、甘草等具有明顯的降轉(zhuǎn)氨酶作用，重用黃芪、白術(shù)等具有一定的升高血清白蛋白的作用[28]。五味子乙素可改善HRS大鼠的肝腎功能，其作用機(jī)制可能與誘導(dǎo)肝腎組織中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/94表達(dá)、抑制TLR4表達(dá)相關(guān)[29]。

2.2.2 內(nèi)治復(fù)方

目前傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)于HRS的治療并未形成統(tǒng)一規(guī)范，可供參考的是《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》[30]，該共識(shí)將HRS歸入肝硬化腹水的并發(fā)癥中，臨床分為5種常見證型：(1)氣虛血瘀證，推薦使用四君子湯合桃核承氣湯，或補(bǔ)陽還五湯加減以補(bǔ)中益氣、活血祛瘀；(2)氣滯濕阻證，推薦使用柴胡疏肝散合胃苓湯以疏肝理氣，行濕散滿；(3)濕熱蘊(yùn)結(jié)證，推薦使用中滿分消丸合茵陳蒿湯以清熱利濕，攻下逐水；(4)脾腎陽虛證，推薦使用附子理中丸合五苓散溫以補(bǔ)脾腎，行氣利水；(5)肝腎陰虛證，推薦使用一貫煎合膈下逐瘀湯以滋養(yǎng)肝腎，涼血化瘀。結(jié)合現(xiàn)階段諸多醫(yī)家的用藥選方經(jīng)驗(yàn)，從中醫(yī)論治HRS主要有以下治療要點(diǎn)。

2.2.2.1 治肝實(shí)脾 《金匱要略》云“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。HRS治療時(shí)“治肝實(shí)脾”，即治療時(shí)實(shí)脾土，杜滋蔓之禍。脾為“萬物之母”，注意調(diào)補(bǔ)脾臟，脾土健旺，既能化生精微恢復(fù)機(jī)體臟腑虧虛的狀態(tài)，促使疾病好轉(zhuǎn)，又能運(yùn)化水液，助腎開闔。鄧鐵濤用藥中強(qiáng)調(diào)脾胃的重要性，實(shí)脾護(hù)胃，有益于HRS的治療[26]。臨床研究[31-32]表明，采用健脾利水法聯(lián)合西藥可以調(diào)整HRS患者腸道菌群，改善肝腎功能，糾正水電解質(zhì)代謝紊亂。

2.2.2.2 肝腎同治，脾腎同調(diào) 從五行相生的理論而言，肝腎之間生理、病理關(guān)系緊密?！耙夜锿础斌w現(xiàn)在肝腎的相互協(xié)調(diào)之中，腎水可滋生肝木。生理功能上肝司疏泄，主藏血，腎司蜇藏，主藏精，肝腎兩者之間具有精血化生，藏泄制用的關(guān)系。病理上兩者亦緊密相關(guān)，就HRS的發(fā)生發(fā)展來講，中醫(yī)理論可歸因于“子病及母”，HRS晚期肝臟病久及腎，腎臟衰微。肝腎同治與西醫(yī)治療原發(fā)病思路有異曲同工之妙。脾為后天之本，主運(yùn)化，腎為先天之本，主藏精，兩者在生理上相互滋生，病理上互為因果。采用補(bǔ)腎健脾法中西醫(yī)結(jié)合治療較西醫(yī)治療HRS，肝腎功能、腹水情況均得到改善[33-34]。鄒燕勤等[35]認(rèn)為肝病累及至腎的治療，應(yīng)在治療腎臟的同時(shí)兼顧清肝解毒，除濕保肝。呂仁和認(rèn)為應(yīng)從肝論治，主張治腎先治肝，最常用女貞子、五味子、枸杞子滋補(bǔ)肝腎，肝腎同治[36]。

2.2.2.3 活血化瘀 中醫(yī)學(xué)有“久病入絡(luò)”、“久病必瘀”之說，西醫(yī)對(duì)于HRS的發(fā)生發(fā)展歸因于腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，腎血管灌流不足、攣縮，脈管閉塞而血流澀行，西醫(yī)理論與中醫(yī)“瘀血”理論異曲同工。張琪[37]認(rèn)為HRS治療應(yīng)活血養(yǎng)血同用，臨床用藥常選擇丹參、當(dāng)歸、鱉甲配伍應(yīng)用。研究[38]發(fā)現(xiàn)，將活血化瘀類注射液與西藥聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效，降低腹水復(fù)發(fā)率，減少病死率。從血瘀論治HRS，用雞血藤、水蛭、丹參等活血化瘀藥，能明顯改善患者HRS相關(guān)指標(biāo)和生存質(zhì)量[33,39]。

2.2.3 中藥保留灌腸 《醫(yī)學(xué)入門》云“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”。中藥保留灌腸可通過大腸“主津”和“傳化糟粕”的作用，使湯藥進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)輸布，直達(dá)病所，排除糟粕毒素。通過灌腸可以很大程度上消除肝臟的“首過消除”，減少肝、腎毒性，改善內(nèi)環(huán)境，使毒邪從大腸速去。腸源性內(nèi)毒素血癥與HRS的發(fā)病關(guān)系密切，中藥灌腸后可經(jīng)腸壁吸收進(jìn)入體內(nèi)，減輕腸源性內(nèi)毒素，療效較好[40]。臨床研究[41-42]表明，聯(lián)合中藥灌腸能明顯改善HRS患者腹脹、嘔惡、納呆等不適癥狀，肝腎功能、生存率較單獨(dú)使用西藥提高。

2.2.4 中藥穴位貼敷 中藥穴位貼敷可消除肝臟“首過消除”，通過腧穴借助人體的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，藥物精準(zhǔn)、快速到達(dá)病所，療效較佳。臨床研究[43]報(bào)道，西藥聯(lián)合中藥穴位貼敷與單用西藥相比，癥狀及肝腎功能改善均較優(yōu)。

3 問題與展望

HRS病情復(fù)雜、病死率高、預(yù)后極差。肝移植仍是唯一有效的治療方法，但目前醫(yī)院無法提供足夠的肝源供移植。中醫(yī)藥治療HRS手段較豐富，中藥口服、保留灌腸、穴位貼敷均證實(shí)有較好的療效。聯(lián)合中醫(yī)治療是一條理論可行，效果可期的道路，可以改善癥狀，延緩疾病進(jìn)程，改善預(yù)后。由于中醫(yī)辨證論治主觀性較強(qiáng)，方藥的選擇因人而異，缺少客觀評(píng)價(jià)方法，目前雖已有一定的研究證明中西醫(yī)聯(lián)合較單用西醫(yī)更具優(yōu)勢(shì)，但仍缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行循證驗(yàn)證。

臨床治療中，對(duì)于HRS的治療，不僅要多學(xué)科合作，更需多手段聯(lián)合治療。任何單一的方法都難以取得最佳療效，只有中西醫(yī)聯(lián)合取長補(bǔ)短，才能最大程度地改善患者癥狀，減輕患者痛苦，延長生存期。關(guān)于HRS的治療還有待于進(jìn)一步研究和完善。

作者貢獻(xiàn)聲明：宋敬茹負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，處理資料，撰寫論文；孫明瑜負(fù)責(zé)提出選題，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。