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    直接抗病毒藥物在基因2、3型HCV中的耐藥相關(guān)研究

    2020-12-20 04:51:22陳宏宇徐小元
    臨床肝膽病雜志 2020年11期
    關(guān)鍵詞:耐藥研究

    陳宏宇, 徐小元

    北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科, 北京 100034

    慢性丙型肝炎患者的抗病毒治療目前已經(jīng)進入了使用直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals,DAA)的泛基因型時代。在已知的主要基因型和基因亞型的HCV感染者中,DAA都能達到90%以上的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)[1]。但仍存在極小部分治療失敗的患者,表現(xiàn)為對DAA藥物無應(yīng)答,在治療期間出現(xiàn)病毒學(xué)突破,或者是在完整療程的DAA治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。與DAA治療失敗相關(guān)的原因有很多,如不同分期的肝病、遺傳因素、免疫應(yīng)答、性別、HCV的復(fù)制水平以及HCV基因型與基因亞型等等,而耐藥相關(guān)置換(resistance-associated substitutions,RAS)在DAA耐藥中起到很重要的作用[2-5]。本文將主要對與基因2、3型HCV相關(guān)的NS5B、NS5A兩個基因片段中研究較多的RAS,在使用不同DAA方案的初治與治療失敗的患者中的分布差異進行闡述。

    1 RAS相關(guān)概述

    在定義RAS前,需先確定HCV基因型、基因亞型、HCV蛋白及氨基酸位點。以Y93H為例,第一個字母Y為所涉及到的氨基酸(即酪氨酸),93為野生株中該氨基酸所在的位置,即肽鏈上第93個氨基酸,第二個字母H即為在病毒株中實際測得的氨基酸(即組氨酸)。也有部分患者會同時感染多種變異株,在同一位點存在多種氨基酸耐藥突變(如:Y93Y/H/M)。這種耐藥相關(guān)變異可在初次使用DAA治療前就存在(稱為預(yù)存耐藥相關(guān)變異),也可經(jīng)抗病毒治療后,在藥物壓力的選擇下而出現(xiàn)[6]。由于DAA在治療中的應(yīng)用會使得HCV出現(xiàn)耐藥突變的選擇,在接受次優(yōu)DAA方案的患者中,獲得RAS的HCV是感染的主控因素,因此RAS對于重新接受丙型肝炎抗病毒治療的患者是具有意義的。同時接受兩類DAA治療的患者出現(xiàn)失敗的風(fēng)險較低[7-8]。未發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合利巴韋林的方案治療對慢性丙型肝炎患者DAA天然耐藥突變率存在影響[9],但隨著近年來對RAS研究的增加,RAS在HCV基因中的分布也發(fā)生著一定的變化。

    2 RAS在NS5B中的分布

    與NS5B基因片段相關(guān)的突變位點主要包括S282、L159、C316、M289、S556等。此外,在治療失敗的患者病毒株中測序還發(fā)現(xiàn)了V321、M414、A421等位點上的突變,但檢測到出現(xiàn)這些突變的患者較少[10]。NS5B相關(guān)的RAS可存在于多種基因型的HCV中,且對DAA敏感性影響較小[11]。在以往的研究中,NS5B相關(guān)的RAS自然分布率較低。NS5B片段相關(guān)的RAS自然分布率大多<5%?;?、3型HCV中自然分布率最高的RAS是S556G,它在2、3型HCV中分布率為100%[12]。NS5B片段中與基因2、3型HCV相關(guān)的RAS是L159F與S282T[13]。一項有關(guān)RAS的研究以患者初治時DAA方案為分組依據(jù)對治療失敗的患者進行分組,發(fā)現(xiàn)不同的組別間RAS分布率具有差異。其中初治時使用索磷布韋聯(lián)合干擾素方案治療的患者,NS5B相關(guān)RAS的分布率為66%,而初治時未聯(lián)合干擾素治療的患者中,NS5B相關(guān)RAS的分布率為20.4%;使用達塞布韋方案治療失敗的患者中,NS5B相關(guān)RAS的分布率為28.6%。在治療失敗的基因3型患者,NS5B相關(guān)的突變分布率約17%,NS5B突變的數(shù)量與類型均較少[14]。與其他基因片段上的RAS相比,在治療失敗的患者中NS5B相關(guān)的RAS分布率較低。與索磷布韋相關(guān)的耐藥位點主要在L159、S282、V321,但這幾個位點的RAS出現(xiàn)率都很低(低于10%)[15]。

    2.1 S282位點相關(guān)的RAS S282T是唯一證實在體外具有耐藥性的RAS,但S282T對藥物敏感性的影響較小。當(dāng)S282T在病毒中出現(xiàn)時,對索磷布韋半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect,EC50)是野生型病毒株的2~16倍[15]。S282T的自然分布率在基因2型患者中為0.22%,在基因3型患者中為0.03%[16]。在一些研究中,S282T在DAA初治的患者中幾乎未檢測到。盡管在使用達卡他韋聯(lián)合索磷布韋或萊迪派韋聯(lián)合索磷布韋方案治療失敗的患者中可以監(jiān)測到,但比率<1%,在使用索磷布韋聯(lián)合維帕他韋組合治療失敗的患者中未發(fā)現(xiàn)S282T突變[17]。S282T在使用了包含索磷布韋且無干擾素方案的基因3型治療失敗患者中出現(xiàn)率為5%,而在其他DAA治療方案失敗的患者中,S282T的出現(xiàn)率極低,且分布率未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計學(xué)差異[18]。

    2.2 L159與C316位點相關(guān)的RAS L159位點相關(guān)的RAS影響基因3型HCV對索磷布韋的敏感性,但影響較小,EC50較野生型病毒株倍數(shù)改變小于2倍[15]。C316位點相關(guān)的RAS可使病毒對達塞布韋耐藥性增強,其對達塞布韋耐藥的影響是NS5B位點相關(guān)的RAS中最強的??傮w說來,L159F位點的RAS自然分布率為11.19%,而C316位點的RAS自然分布率為44.28%(其中包括43.09%C316N以及1.19%C316H)[16]。在基因3型HCV感染者中,約10%的患者出現(xiàn)L159F突變[14]。與野生型HCV病毒株相比,C316位點相關(guān)的RAS使病毒對達塞布韋藥物EC50倍數(shù)的改變可超過1000倍[15]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)在基因3型HCV感染者中,治療失敗組中L159F位點相關(guān)RAS的出現(xiàn)率約為15%,而在初治組中則<5%。

    L159F與C316N也經(jīng)常會在治療失敗的患者中同時出現(xiàn)。一項對治療失敗的患者進行深度測序分析的研究[10]發(fā)現(xiàn),在使用萊迪派韋聯(lián)合索磷布韋及達卡他韋聯(lián)合索磷布韋治療失敗的患者中,L159F與C316N同時出現(xiàn)的概率分別為48.6%與50%??梢娫谑褂盟髁撞柬f治療失敗的患者中,近一半的患者體內(nèi)感染的HCV基因中可檢測到L159F與C316N同時出現(xiàn)的情況。

    2.3 M289位點相關(guān)的RAS M289相關(guān)的RAS可在基因2型HCV感染者中出現(xiàn),主要突變?yōu)镸289L,其在基因2型中分布率約為1.8%[20]。但是它們對病毒耐藥性的影響較小,與野生型病毒株相較,含有M289相關(guān)RAS的病毒株對索磷布韋的EC50倍數(shù)改變均小于2倍[17]。

    2.4 NS5B片段其他位點相關(guān)的RAS 有研究[13]在基因3型HCV中觀察到E237G與V321A等位點的突變,但并無詳細(xì)的報道。過去在使用含索磷布韋的DAA治療方案失敗的患者中,可檢測到A150V與K206E兩個RAS,這兩個RAS可能使病毒對索磷布韋敏感性產(chǎn)生影響。其中A150V使病毒對索磷布韋EC50改變?yōu)橐吧筒《局甑?.75倍,K206E造成的改變?yōu)?.34倍。在一項研究中報道,A150V的分布率約為50%,K206E的分布率接近20%,并且在有關(guān)SVR的分析中,有A150V的患者與無A150V的患者間SVR的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外,A150V與K206E兩個RASs還可以同時出現(xiàn)于HCV基因中,當(dāng)它們同時出現(xiàn)時,HCV對索磷布韋EC50倍數(shù)的改變比單個RAS存在時EC50倍數(shù)改變更高,EC50是野生型病毒株的35.77倍。研究[21]還發(fā)現(xiàn),當(dāng)病毒株中K100R與G188D同時出現(xiàn)時,對索磷布韋EC50的改變是野生型病毒株的31.8倍。

    3 RAS在NS5A中的分布

    與NS5A基因片段相關(guān)的RAS特點是其種類多,覆蓋了廣泛的基因型,并且具有較低的耐藥屏障[11]。NS5A相關(guān)的RAS對病毒的耐藥具有非常重要的影響。以往研究[22]顯示,16%的基因3型HCV感染者在基線期時NS5A基因片段上可檢測到RAS。在基因2、3型HCV感染者中,NS5A相關(guān)的RAS主要包括Y93、A30、L31等位點相關(guān)的RAS[13]。

    3.1 Y93位點相關(guān)的RAS Y93位點相關(guān)的RAS可使病毒對多種藥物產(chǎn)生耐藥。Y93位點相關(guān)的RAS在基因2型HCV感染者中總體分布率約為1.49%,在基因3型HCV感染者中總體分布率約為3.5%[20]。在Y93位點上,與2、3型HCV有關(guān)的RAS為Y93H。在一項研究[18]中,使用萊迪派韋聯(lián)合索磷布韋或達卡他韋聯(lián)合索磷布韋方案的患者中,基因3型HCV初治患者Y93H總體出現(xiàn)率為2%,在萊迪派韋聯(lián)合索磷布韋治療失敗的患者中出現(xiàn)率為0,但在達卡他韋聯(lián)合索磷布韋治療失敗的患者中出現(xiàn)率高達66%。另一項研究[23]也對NS5A治療失敗的患者進行了耐藥相關(guān)的研究,結(jié)果顯示在使用萊迪派韋聯(lián)合索磷布韋或達卡他韋聯(lián)合索磷布韋治療失敗的基因3型HCV感染者中,Y93H在萊迪派韋聯(lián)合索磷布韋經(jīng)治患者中出現(xiàn)率為17.4%,而在達卡他韋聯(lián)合索磷布韋經(jīng)治患者中出現(xiàn)率高達70.6%,這一研究顯示了在基因3型HCV感染者中,Y93H在使用不同DAA方案治療的經(jīng)治患者中出現(xiàn)率的差異,Y93H在接受達卡他韋聯(lián)合索磷布韋方案治療失敗的患者中具有較高的分布率,這與前面的研究結(jié)果是一致的。

    在與維帕他韋相關(guān)的研究中,與野生型病毒株相比,Y93H的出現(xiàn)對維帕他韋EC50倍數(shù)的改變在基因2a型HCV中為45.7倍,在基因3a型HCV中為723.5倍[24-25]。在基因3型HCV感染的肝硬化患者中,Y93H的出現(xiàn)會降低使用索磷布韋/維帕他韋治療后的SVR率[26]。一項研究[27]對基因3型HCV感染者的治療進行了分析,在使用索磷布韋聯(lián)合維帕他韋的患者中,不伴有肝硬化的患者,基線時檢測到Y(jié)93H突變且達到SVR的患者占90%,未檢測到Y(jié)93H突變并達到SVR的患者占99%;伴有肝硬化的患者,基線時檢測到Y(jié)93H突變且達到SVR的患者占50%,未檢測到Y(jié)93H突變達到SVR的患者占93%。使用了維帕他韋方案治療的基因3型HCV感染者中,既往治療失敗的患者里約80%出現(xiàn)Y93H突變,而初治的患者中僅約15%出現(xiàn)此突變。使用哌侖他韋的患者中,治療失敗患者中有約86%出現(xiàn)Y93H突變,而初治患者中僅14%出現(xiàn)此突變[19]。另外,有一項來自日本的研究[28],對使用了格卡瑞韋聯(lián)合哌侖他韋方案的患者進行了耐藥相關(guān)研究,研究發(fā)現(xiàn)在基因1b型再治療組中,患者基線時出現(xiàn)Y93位點上RAS的時候,SVR12會比不含這個RAS的患者更高(100% vs 80%,P=0.022),但未對基因2、3型的患者進行類似的分析。

    3.2 A30與L31相關(guān)的RAS A30與L31位點相關(guān)的RAS主要影響基因3型HCV對藥物的敏感性。A30與L31相關(guān)的RAS在基因3型HCV中自然分布率分別為6.38%與5.79%[20]。這兩個位點的RAS單獨存在時,與野生型病毒株相較,A30K使病毒對達卡他韋EC50倍數(shù)改變?yōu)?17倍,對維帕他韋為50倍;L31I使病毒對達卡他韋EC50倍數(shù)改變?yōu)?40倍,L31M使病毒對達卡他韋EC50倍數(shù)改變?yōu)?37倍,對維帕他韋EC50倍數(shù)改變?yōu)?1倍。當(dāng)病毒NS5A基因片段上A30與L31位點同時出現(xiàn)RAS時,病毒對藥物的敏感性改變大大加強,當(dāng)同時出現(xiàn)A30K與L31I時,病毒對哌侖他韋EC50倍數(shù)改變?yōu)?.6倍,對維帕他韋大于100倍[13]。一項研究[29]報道了在基因3型HCV感染、使用索磷布韋聯(lián)合達卡他韋治療失敗,且基線期檢測到A30K的患者中,67%在使用包含索磷布韋方案復(fù)治后達到了SVR12。A30K在治療失敗的患者中分布率約為55%,而在初治患者中,其RAS分布率約為21%[19]。L31位點相關(guān)的RAS在治療失敗的患者中出現(xiàn)率為71.4%[30]。在基因3型HCV感染者中,L31M在治療失敗患者中分布率約為8%,而在初治患者中僅約為2%[19]。

    3.3 P32位點相關(guān)的RAS 在一項研究[30]中,P32del在治療失敗的患者中出現(xiàn)率為7.1%。P32del RAS對多種NS5A抑制劑具有較強的耐藥作用[31]。此RAS主要影響哌侖他韋的治療效果,使病毒對哌侖他韋EC50倍數(shù)改變?yōu)橐吧筒《局甑?032倍[32]。一項日本的研究[28]發(fā)現(xiàn)2例檢測到P32del的患者,在格卡瑞韋聯(lián)合哌侖他韋方案三期臨床試驗中均治療失敗,研究中認(rèn)為P32del的出現(xiàn)會明顯降低哌侖他韋的敏感性。目前關(guān)于P32del的研究相較其他RAS的研究較少,但隨著格卡瑞韋聯(lián)合哌侖他韋方案在國內(nèi)上市,P32del RAS也應(yīng)逐漸引起重視。

    3.4 NS5A片段其他位點相關(guān)的RAS P58位點相關(guān)的RAS在基因2型HCV中分布率為2.74%,在基因3型HCV中分布率為14.45%,P58A使得基因2型HCV對維帕他韋的EC50倍數(shù)改變較野生型病毒株大于2.5倍,P58G使基因3型HCV對維帕他韋EC50倍數(shù)改變大于2.5倍[33]。S62位點相關(guān)的RAS在基因3型HCV中分布率為5.24%;V153位點相關(guān)的RAS在基因3型HCV中分布率為3.14%[20]。

    4 總結(jié)

    從2016年RAS相關(guān)的研究與2019年相關(guān)研究的對比中,有許多新的RAS被發(fā)現(xiàn),有關(guān)RAS在藥物壓力選擇方面的研究也增加。在DAA治療失敗的基因2、3型HCV感染者中,接受過不同DAA藥物組合治療后失敗的患者,RAS的分布具有差異,反映出RAS對不同的DAA藥物組合具有不同的影響。通過對RAS的檢測可以優(yōu)化DAA的治療,但由于檢測技術(shù)及成本等原因,RAS的檢測難以在臨床中廣泛應(yīng)用。DAA的出現(xiàn)使得丙型肝炎治愈成為了現(xiàn)實。無論是從臨床試驗的數(shù)據(jù),還是真實世界的研究來看,DAA的治愈率都是可觀的[34]。但由于HCV是RNA病毒,其具有易突變的特點,因此在DAA廣泛使用的同時,繼續(xù)對RAS進行相關(guān)研究仍是具有意義的[35]。

    作者貢獻聲明:陳宏宇負(fù)責(zé)文獻收集,撰寫文章;徐小元負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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