肝腎綜合征的治療：縮血管還是擴血管治療？

李曉蕓， 華 靜

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在嚴重肝病如失代償期肝硬化、急慢性肝衰竭患者中以腎損傷為主要表現(xiàn)的一種嚴重并發(fā)癥，臨床上以血肌酐和尿素氮進行性升高、腎小球濾過率(GFR)降低、無尿或少尿為主要表現(xiàn)[1]。近年來，國際腹水俱樂部[2]納入了急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的概念，認為Ⅰ型HRS是發(fā)生在嚴重肝病患者基礎(chǔ)上的AKI，將其定義為AKI-HRS。每年有30%～40%的失代償期肝硬化患者發(fā)生HRS，病死率高達50%～95%[3]。HRS的發(fā)病機制復雜，主要是基于嚴重肝功能障礙和門靜脈高壓基礎(chǔ)上的內(nèi)臟血管顯著擴張和系統(tǒng)性循環(huán)功能障礙，繼而腎臟血流減少和腎臟血管強烈收縮使得GFR下降、腎功能嚴重受損。

目前，臨床上治療HRS主要以消除誘因、改善循環(huán)功能障礙和增加腎血流量等綜合療法為主，部分患者需考慮行腎臟替代治療，終末期肝病患者建議盡早行肝移植術(shù)。近年來，血管收縮藥物特利加壓素聯(lián)合白蛋白輸注成為HRS的一線治療方法，其他縮血管藥物在臨床應用中也獲得部分效果。同時，HRS時腎血管的強烈收縮使得一些具有擴張腎臟血管、增加腎臟血流的藥物發(fā)揮潛在的治療作用。如何在臨床實踐中針對性、個體化采用血管活性藥物，發(fā)揮不同效應的血管活性藥物在HRS治療中的作用成為本領(lǐng)域研究熱點。本文就HRS治療中選擇縮血管治療亦或擴血管治療的最新研究進展進行闡述。

1 HRS的發(fā)病機制和治療策略

HRS主要發(fā)生于嚴重肝病患者中，其發(fā)病機制主要是由于嚴重的肝功能障礙和門靜脈高壓導致全身血流動力學改變和血管活性物質(zhì)失衡，進而影響到腎功能[4]。肝硬化失代償期患者門靜脈壓力增加，血管舒張因子前列環(huán)素、一氧化氮和胰高血糖素等水平升高但在肝臟的滅活減少，同時內(nèi)臟循環(huán)對血管收縮因子的反應性降低，使得內(nèi)臟血管顯著擴張，有效循環(huán)血流量下降和體循環(huán)障礙，繼而反射性刺激壓力感受器，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，引起腎血管收縮和腎血流量減少，導致GFR下降和腎損傷[5]。因此，基于HRS的病理生理特征，選擇縮血管性藥物收縮顯著擴張的內(nèi)臟血管床、升高平均動脈壓和/或擴血管藥物選擇性擴張腎動脈增加腎臟血流和GFR是HRS治療的主要靶點。

近年來，隨著對HRS發(fā)病機制的深入和完善，研究發(fā)現(xiàn)除了血流動力學異常，細菌感染、氧化應激反應及微循環(huán)障礙以及腎小管損傷等因素也參與了HRS的發(fā)生發(fā)展。腸道細菌和內(nèi)毒素易位導致病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式釋放增加，激活肝臟免疫細胞、單核巨噬細胞釋放炎癥介質(zhì)(如IL-6、TNFα等)，使得外周血管阻力進一步下降，并引起腎臟微循環(huán)障礙和腎血管收縮，腎內(nèi)RAS系統(tǒng)激活，GFR下降[6]。最新研究[7]發(fā)現(xiàn),膽汁淤積引起的炎癥反應或膽汁酸鹽造成的腎小管毒性作用可直接參與HRS的發(fā)生發(fā)展。因此，充分認識和早期識別重癥肝病患者潛在的感染，在加強抗感染基礎(chǔ)上選擇性應用腎臟血管擴張藥物，減輕腎臟嚴重的缺血狀況，對逆轉(zhuǎn)HRS具有一定的理論基礎(chǔ)。

2 血管活性藥物在HRS治療中的應用

基于HRS的發(fā)病機制和病理生理特征，應用血管活性藥物是HRS治療的關(guān)鍵，通過收縮顯著擴張的內(nèi)臟血管床，增加腎臟血供和/或擴張腎入球動脈，達到既收縮外周血管又擴張腎血管目的，從而增加腎血流灌注和GFR，改善腎功能。

2.1 血管收縮藥物

血管收縮藥物主要通過收縮HRS患者已顯著擴張的內(nèi)臟血管床，改善肝硬化時的高動力循環(huán)狀態(tài)，增加外周動脈壓，從而增加腎血流量和GFR，改善腎功能[8]。血管收縮藥物治療可使34%～60%的HRS患者腎功能逆轉(zhuǎn)，顯著提高生存率，降低肝移植術(shù)后早期的病死率。目前臨床常用的血管收縮藥物包括：血管加壓素及其類似物(特利加壓素)、α-腎上腺素能受體激動劑(米多君和去甲腎上腺素)以及生長抑素類似物(奧曲肽)等。

2.1.1 特利加壓素 特利加壓素是一種人工合成的由12個氨基酸組成的賴氨酸加壓素類似物，作用于血管平滑肌上的血管加壓素-1(V1)受體，是目前臨床研究最多的一類血管收縮劑，其對內(nèi)臟血管上V1受體的親和力遠大于對腎臟血管上V2受體的親和力，因此特利加壓素對外周血管的收縮作用明顯強于對腎臟血管的收縮，具有降低腎素、收縮血管及增加腎血流量等作用[9]。

已有較多的臨床隨機對照試驗(RCT)研究顯示特利加壓素對HRS的逆轉(zhuǎn)、腎功能恢復和血肌酐下降具有明顯治療優(yōu)勢。Sanyal等[10]開展的一項歐洲和北美的多中心臨床研究比較了特利加壓素和白蛋白對Ⅰ型HRS患者的療效，治療2周后特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療組患者較單純白蛋白治療組患者的HRS逆轉(zhuǎn)率更高 (33.9% vs 12.5%,P=0.008)，血清肌酐水平下降更明顯，腎功能改善更顯著。Gluud等[11]在一項包含6個RCT研究的系統(tǒng)性分析中發(fā)現(xiàn)，單獨使用特利加壓素或與白蛋白聯(lián)合使用較單獨白蛋白治療逆轉(zhuǎn)HRS效果更為顯著(RR=3.76，95%CI：2.21～6.39)，亞組分析發(fā)現(xiàn)特利加壓素降低Ⅰ型HRS患者的病死率明顯高于對照組(RR=0.71，95%CI：0.51～0.98)。Gifford等[12]的Meta分析也發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療較單獨白蛋白或安慰劑組能明顯逆轉(zhuǎn)HRS(RR=2.54，95%CI：1.51～4.26)，并降低患者病死率，盡管存在缺血性等副作用。隨著臨床上其他血管收縮藥物治療HRS的應用，部分RCT研究比較了特利加壓素與其他血管收縮藥物對HRS的臨床療效和安全性。Israelsen等[13]的一項包括10個RCT研究、474例HRS患者的系統(tǒng)性分析對比了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與其他血管活性藥物對HRS患者的療效和生存率的影響，發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療對HRS患者的生存率與其他血管收縮藥物治療無顯著差異(RR=0.96, 95%CI: 0.88～1.06)，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合白蛋白對HRS的逆轉(zhuǎn)效果要優(yōu)于奧曲肽或奧曲肽聯(lián)合米多君，但其與去甲腎上腺素對HRS的逆轉(zhuǎn)率無顯著差異。

目前關(guān)于特利加壓素的臨床研究大都是在Ⅰ型HRS患者中進行。最近一項納入106例Ⅱ型HRS患者的研究[14]表明，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型和Ⅱ型HRS患者的逆轉(zhuǎn)率分別為48%和46%，復發(fā)率分別為8%和50%，Ⅱ型HRS患者的存活率和無肝移植存活率均與Ⅰ型HRS患者相似。研究結(jié)果提示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療對Ⅱ型HRS需要等待肝移植的患者可能發(fā)揮潛在的益處，能為患者爭取更多的時間等待肝移植。

鑒于特利加壓素對HRS具有較好的臨床療效，目前國內(nèi)外多項指南均推薦特利加壓素聯(lián)合白蛋白作為Ⅰ型HRS的一線治療藥物。然而由于特利加壓素價格較貴、部分地區(qū)無法獲得以及特利加壓素治療中潛在的缺血性等副作用，尋找合適的HRS的替代治療或二線治療方案是臨床需要解決的問題。

2.1.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素是一種α-腎上腺素能受體激動劑，具有收縮血管平滑肌、升高血壓改善循環(huán)功能的作用。已有研究顯示去甲腎上腺素能改善HRS患者的腎功能、增加尿量和GFR，降低腎素及醛固酮活性。由于去甲腎上腺素價格低廉，在大多數(shù)地區(qū)都能獲得，它與特利加壓素及其他縮血管藥物治療HRS的臨床有效性和安全性的比較引起了臨床關(guān)注和重視。Singh等[15]的一項RCT研究顯示去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS患者的逆轉(zhuǎn)率與特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療組患者無顯著差異(43.4% vs 39.1%)，兩組患者短期的存活率也無顯著差異。國內(nèi)學者在一項納入了6個RCT研究、298例患者的系統(tǒng)性分析中[16]比較了去甲腎上腺素和特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS的療效及安全性，Meta分析顯示兩者在HRS逆轉(zhuǎn)率(49.6% vs 48.3%，OR=0.95，95%CI：0.60～1.49 )、降低病死率、改善腎功能、升高平均動脈壓等臨床療效以及不良事件發(fā)生率方面無顯著差異。在Gifford等[12]的系統(tǒng)性評價和Meta分析中也發(fā)現(xiàn)，特利加壓素和去甲腎上腺素在逆轉(zhuǎn)Ⅰ型HRS方面療效相當(RR=0.99，95%CI：0.67～1.45)，但去甲腎上腺素逆轉(zhuǎn)Ⅰ型HRS的作用優(yōu)于米多君聯(lián)合奧曲肽(RR=1.25，95%CI：0.70～2.24)。這些研究結(jié)果為臨床上需要使用去甲腎上腺素替代特利加壓素治療HRS提供了參考依據(jù)，但由于這些RCT研究的患者例數(shù)均較少，且研究主要集中在印度等亞州地區(qū)，仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機對照研究進一步證實。

2.1.3 米多君和奧曲肽 米多君為α1腎上腺素受體激動劑，可通過興奮動脈和靜脈的腎上腺素受體使內(nèi)臟血管收縮，從而改善循環(huán)功能。奧曲肽為人工合成的一種生長抑素類似物，具有天然生長抑素的藥理活性，可選擇性作用于內(nèi)臟血管平滑肌，抑制胰高血糖素等全身性血管舒張劑的釋放，有效減少內(nèi)臟充血和門靜脈壓力[17]。近年來，米多君聯(lián)合奧曲肽方案治療HRS也備受關(guān)注，兩者聯(lián)合使用能明顯改善HRS患者的腎功能和短期生存率。Cavallin等[18]對比了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與米多君聯(lián)合奧曲肽及白蛋白方案(三聯(lián)療法)對HRS患者的臨床療效，結(jié)果顯示特利加壓素聯(lián)合白蛋白對患者腎功能的改善作用顯著優(yōu)于采用三聯(lián)療法的患者。Wang等[19]的一項包括1419例患者的Meta分析評估了幾種治療HRS常用血管活性藥物的臨床療效，結(jié)果顯示奧曲肽聯(lián)合米多君和白蛋白在提高HRS患者體內(nèi)血鈉濃度方面優(yōu)于特利加壓素聯(lián)合白蛋白，但在HRS逆轉(zhuǎn)和降低血肌酐水平方面療效不如特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白。2018年歐洲肝病學會指南[20]推薦僅在特利加壓素或去甲腎上腺素不可用時，才使用米多君加奧曲肽治療HRS，其療效低于特利加壓素。

2.2 血管擴張藥物及其他藥物

根據(jù)HRS發(fā)病機制，在基于嚴重肝功能障礙和門靜脈高壓基礎(chǔ)上的顯著外周血管擴張和腎臟血管收縮是HRS的主要病理特征。值得注意的是,約50%的HRS患者應用血管收縮劑治療后無應答，因此，除了應用血管收縮藥物收縮明顯擴張的內(nèi)臟血管外，增加腎血流量改善腎臟循環(huán)也是治療HRS的潛在靶點。

2.2.1 多巴胺 多巴胺是一種選擇性腎血管擴張藥物，具有α受體和β受體雙重激動作用，效應與劑量相關(guān)，小劑量(每分鐘1～3 μg/kg)多巴胺靜脈滴注，可直接興奮腎小球多巴胺受體，引起腎動脈擴張、腎血流量增加和尿量增多。一些小樣本的研究嘗試以多巴胺聯(lián)合利尿劑或奧曲肽等作為潛在的替代方法治療HRS。一項納入40例Ⅰ和Ⅱ型HRS患者的前瞻性隨機對照研究[21]發(fā)現(xiàn)，小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米和白蛋白的短期治療在提高患者24 h尿量、增加尿鈉以及降低血漿腎素活性方面與特利加壓素聯(lián)合白蛋白的療效相當，兩組患者的短期生存率亦無顯著差異。盡管該項研究的病例數(shù)較少且治療時間較短，但研究發(fā)現(xiàn)的血漿腎素活性明顯下降具有顯著的臨床意義，提示患者治療后全身性和腎臟循環(huán)阻力改變。一項比較多種血管活性藥物治療HRS的Meta分析[19]發(fā)現(xiàn),多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白在降低血清肌酐方面位列第一，可能與低劑量多巴胺激動β2腎上腺素能受體,從而增加GFR、改善內(nèi)臟血流分布有關(guān)。因此，小劑量多巴胺聯(lián)合呋塞米和白蛋白的三聯(lián)方法為HRS的治療提供了更多的臨床選擇，也需要更大樣本的臨床研究進一步證實療效。

2.2.2 其他藥物 托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，通過阻止加壓素和V2受體結(jié)合，使腎臟對水的重吸收減少，緩解體內(nèi)水潴留，升高血鈉濃度[22]。目前，托伐普坦已被廣泛用于肝硬化伴腹水患者的治療。一項針對Ⅱ型HRS的研究[23]顯示，托伐普坦聯(lián)合白蛋白治療肝硬化患者合并Ⅱ型HRS的效果顯著, 可有效增加尿量、降低血尿素氮和肌酐水平，改善腎功能。長期使用托伐普坦可改善肝硬化腹水患者的預后，延遲終末期腎病的發(fā)生，糾正低鈉血癥[24]。但托伐普坦治療能否提高肝硬化合并HRS患者的遠期生存率和逆轉(zhuǎn)HRS仍需要更多研究證實支持。

Serelaxin是一種人類肽激素松弛素-2的重組體，能夠降低腎血管阻力、增加腎臟血流。在Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)Serelaxin可選擇性舒張腎臟血管，改善肝硬化患者的腎功能障礙，具有潛在的治療HRS的作用[25]。

己酮可可堿具有減少促炎細胞因子的作用，在一項針對重癥酒精性肝炎患者的隨機對照研究[26]中發(fā)現(xiàn)其具有保護腎功能、降低病死率和預防HRS的療效，但其有效性仍需要進一步臨床驗證。

3 總結(jié)與展望

HRS是肝硬化和肝衰竭患者的嚴重并發(fā)癥，臨床進展快、預后差，應用血管活性藥物是HRS治療的關(guān)鍵?；贖RS的發(fā)病機制和主要病理生理特征，選擇縮血管性藥物如特利加壓素收縮顯著擴張的內(nèi)臟血管床和升高平均動脈壓，并聯(lián)合白蛋白應用是目前HRS的一線治療方法，部分擴血管藥物如小劑量多巴胺通過選擇性擴張腎動脈增加腎臟血流和提高GFR成為HRS治療的潛在選擇。臨床實踐中針對HRS治療時以消除誘因、改善循環(huán)功能障礙和增加腎血流量為主，藥物選擇以收縮內(nèi)臟血管床為主、局部擴張腎臟血管為輔的原則，并且針對性、個體化選擇血管活性藥物聯(lián)合白蛋白或不同血管活性藥物聯(lián)合應用靶向HRS發(fā)病機制中的不同環(huán)節(jié)，從而提高HRS的逆轉(zhuǎn)率、改善重癥肝病患者的預后。