基于玄府理論探討芳香開(kāi)通法在腫瘤化療后粒細(xì)胞減少治療中的運(yùn)用

熊家青，徐基平*，李 逵，吳泳蓉，黃曉蒂，田 莎，吳若霞，田雪飛*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬衡陽(yáng)醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng)421001；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410007；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙410208）

骨髓抑制是化療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，患者往往會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、乏力、出血、心悸等反應(yīng)，同時(shí)合并胃腸道的反應(yīng)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲欠佳等癥狀。中醫(yī)學(xué)無(wú)骨髓抑制的病名，可將其納入“血虛”“虛勞”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇，病位在脾腎多見(jiàn)，治療往往以益氣養(yǎng)血為主。 研究表明[1]益氣養(yǎng)血法能提高化療后粒細(xì)胞數(shù)目，但往往療程較長(zhǎng)，化療藥物可以阻止骨髓粒細(xì)胞釋放入外周血。 因此，如何有效地增加化療后粒細(xì)胞最低谷時(shí)粒細(xì)胞數(shù)目尤為重要。在玄府理論的指導(dǎo)下，合作導(dǎo)師徐基平教授結(jié)合三十余年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為在益氣養(yǎng)血基礎(chǔ)上，加入芳香開(kāi)竅藥物，能輔助治療化療后粒細(xì)胞減少[2]，并且能改善患者的免疫功能[3]。 芳香開(kāi)竅藥物具有辛散之性，能行能散，因而能起到開(kāi)通玄府的作用。因此，本課題組認(rèn)為芳香開(kāi)竅藥開(kāi)通玄府能促進(jìn)外周血粒細(xì)胞釋放入外周血，從而提高益氣養(yǎng)血治療化療后粒細(xì)胞減少的療效。本文將從以下5 個(gè)方面進(jìn)行論述。

1 粒細(xì)胞出髓困難是化療后粒細(xì)胞減少的關(guān)鍵因素

化療后粒細(xì)胞減少是影響化療劑量、療程和療效的關(guān)鍵因素。目前，認(rèn)為化療后粒細(xì)胞減少是由于化療藥物引起的骨髓抑制導(dǎo)致的，但是有研究發(fā)現(xiàn)化療后即使骨髓從抑制轉(zhuǎn)為增殖狀態(tài)，但外周血粒細(xì)胞并未及時(shí)回升，仍然持續(xù)下降[4]，這說(shuō)明骨髓抑制狀態(tài)并不是造成外周血粒細(xì)胞減少的最主要原因，關(guān)鍵因素可能與化療藥物增加了骨髓粒細(xì)胞與髓血屏障內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而阻止骨髓粒細(xì)胞釋放入血有關(guān)[5]。有研究認(rèn)為骨髓粒細(xì)胞L-選擇素表達(dá)降低是其釋放入血的直接動(dòng)力，因此，化療藥物可能阻止了骨髓粒細(xì)胞表面L-選擇素下調(diào)，從而導(dǎo)致骨髓粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附增加而難以釋放；也有可能是與化療藥物間接地抑制內(nèi)源性蛋白水解酶激活及信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，如L-選擇素，還有β2 整合素Mac-1 介導(dǎo)的粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定黏附作用，從而使粒細(xì)胞難以釋放[6]。

2 正氣虧虛是化療后粒細(xì)胞減少的主要原因

化療后粒細(xì)胞減少及骨髓抑制的證型多為虛證。由于惡性腫瘤的侵襲性，人體正氣已虛，加之化療藥物的影響，氣血不足，因此，扶正升發(fā)氣血之源是治療的根本。 基于“腎主骨生髓”“腎藏精”及“脾為氣血之源”的理論基礎(chǔ)，陳超等[7]認(rèn)為脾腎虧虛是化療后粒細(xì)胞減少的關(guān)鍵，治療關(guān)鍵應(yīng)該為補(bǔ)氣養(yǎng)血，健脾補(bǔ)腎，結(jié)合患者的其他癥狀佐以加減。合作導(dǎo)師徐基平教授也認(rèn)為惡性腫瘤患者，瘤毒侵襲人體正氣，導(dǎo)致正氣虧虛、氣血不足，加之化療藥物的毒性作用，使人體脾腎虧虛。因此，治療的基本大法應(yīng)以補(bǔ)益氣血為本，氣血充足則抗邪有力，同時(shí)能有效的減少化療的毒副作用。但是為什么在化療7 d 后，出現(xiàn)骨髓從抑制轉(zhuǎn)為增殖狀態(tài)，白細(xì)胞仍繼續(xù)下降[4]，這可能與粒細(xì)胞出髓困難有關(guān)，此時(shí)補(bǔ)養(yǎng)氣血并不能完全逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)狀，說(shuō)明氣血不足是發(fā)病之根，但是氣血無(wú)法順利透達(dá)是發(fā)病之由。

3 玄府郁閉是化療后粒細(xì)胞減少的根本原因

“玄府”最早見(jiàn)于《靈樞·小針解》“所謂玄府者，汗空也”，明確了玄府即汗孔。隨著對(duì)玄府的認(rèn)識(shí)深入，到金元時(shí)期，劉完素在《素問(wèn)玄機(jī)原病式》一書(shū)中提出“玄府者，無(wú)物不有……至于世間萬(wàn)物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門(mén)戶(hù)也”。劉完素進(jìn)一步擴(kuò)大了玄府的范圍，認(rèn)為玄府是無(wú)處不在的，是氣機(jī)升降出入的門(mén)戶(hù)， 并且闡述了疾病的發(fā)生與玄府的關(guān)系，認(rèn)為“腠理閉密，陽(yáng)氣怫郁，不能通暢，則為熱也”。 劉完素認(rèn)為“怫熱郁結(jié)于玄府”是發(fā)病之本。近代王明杰[8]繼承了劉完素玄府理論的思想觀點(diǎn)，認(rèn)為玄府是一種廣泛分布于人體各處的精微細(xì)致結(jié)構(gòu)，具有分布廣泛、結(jié)構(gòu)微細(xì)、喜開(kāi)忌闔等特性。玄府的特性決定了玄府的功能以開(kāi)通為順，以閉密為逆。玄府開(kāi)通，則氣血運(yùn)行、津液輸布、神機(jī)通達(dá)，方能抵御外邪，諸病不生；而一旦玄府郁閉，則氣血津液神機(jī)不能正常的升降出入，從而引發(fā)各種病變。因此，胥青梅等[9]認(rèn)為百病之根皆由“玄府郁閉”使人體氣血升降出入失調(diào)，津液運(yùn)行障礙、陰陽(yáng)神機(jī)紊亂。 楊辰華等[10]也認(rèn)為多種致病因素侵入人體，玄府不通，氣血津液阻滯，不通之玄府更加不暢，產(chǎn)生新的病理產(chǎn)物，加重病情，使諸癥皆現(xiàn)。 常富業(yè)等[11]認(rèn)為玄府一為孔門(mén)性質(zhì)而有開(kāi)闔之用，二是腔隙性質(zhì)而行通利之功，玄府阻滯則氣血津液不能通達(dá)，玄府開(kāi)闔通利失暢，從而產(chǎn)生諸多病癥[12]。黃禮明[13]認(rèn)為玄府閉塞是白血病的重要病理，而氣機(jī)郁滯是直接的病理反應(yīng)，兩者互為因果。馮釋緯[14]認(rèn)為慢性復(fù)雜性疾病均存在玄府閉塞的病機(jī)特點(diǎn)?？梢?jiàn)玄府郁閉是百病發(fā)生的基礎(chǔ)，同時(shí)也是化療后骨髓抑制的發(fā)病之本。

萬(wàn)物均有玄府，骨髓也不例外，研究發(fā)現(xiàn)骨髓每天產(chǎn)生約5 000 億個(gè)血細(xì)胞，通過(guò)髓腔內(nèi)的血竇輸送到全身循環(huán)[15]。曹金鳳等[16]認(rèn)為骨髓中的血竇也可視為骨髓玄府的微觀結(jié)構(gòu)之一?；熀蟮牧＜?xì)胞減少可能正是與骨髓玄府——血竇的閉塞有關(guān)。粒細(xì)胞屬于中醫(yī)營(yíng)衛(wèi)的范疇，營(yíng)衛(wèi)失和，營(yíng)衛(wèi)不足，則導(dǎo)致?tīng)I(yíng)血虧少，出現(xiàn)氣血不足之象，如面色蒼白、精神欠佳，頭暈等，營(yíng)衛(wèi)不和，腠理閉密，陽(yáng)氣怫郁而發(fā)熱。 這與化療后粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的發(fā)熱一致[17]。

4 開(kāi)通玄府是化療后粒細(xì)胞減少的治療思路

玄府郁閉是導(dǎo)致化療后粒細(xì)胞減少的根本原因。因此，治療的原則主要是開(kāi)通郁閉之玄府，使補(bǔ)益之氣血能隨周身之玄府功能的通暢而透達(dá)。劉完素在“怫郁熱結(jié)”的病機(jī)基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)“凡治上下中外一切怫熱郁結(jié)者，當(dāng)隨其淺深，察其微甚，適其所宜而治之，甚不可悉如發(fā)表”，在疾病的治療上重視開(kāi)發(fā)郁結(jié)，隨癥用藥。王明杰[8]將治療原則歸納為：熱藥開(kāi)通、寒涼攻下、芳香開(kāi)通。 常富業(yè)等[18]也認(rèn)為開(kāi)通玄府是玄府病變的治療總則。 彭麗等[19]認(rèn)為皮膚病的治療目的也是“開(kāi)通玄府”。張?jiān)倏礫20]將開(kāi)通玄府分為實(shí)證開(kāi)玄法和虛證開(kāi)玄法兩類(lèi)。 王小強(qiáng)等[21]通過(guò)總結(jié)文獻(xiàn)也發(fā)現(xiàn)開(kāi)通玄府法在五官科、五臟病、皮膚病等方面都取得了較好的療效。由此可見(jiàn)開(kāi)通玄府在治療各種疾病的重要作用。

5 芳香開(kāi)通法在化療后粒細(xì)胞減少中的運(yùn)用

合作導(dǎo)師徐基平教授在劉完素及王明杰對(duì)于玄府理論的認(rèn)識(shí)上，結(jié)合化療藥物對(duì)機(jī)體的影響，認(rèn)為粒細(xì)胞主要是人體血液的重要成分，同時(shí)也通過(guò)發(fā)揮體液免疫、細(xì)胞免疫等方式抵抗外在感染或者對(duì)抗炎癥，這與中醫(yī)營(yíng)衛(wèi)的概念類(lèi)似，而從化療后骨髓抑制的主要臨床表現(xiàn)也證實(shí)了徐教授這一觀點(diǎn)?；熕幬镒鳛橐环N具有極強(qiáng)毒性的治療藥物，在治療疾病的同時(shí)也消耗了人體的營(yíng)衛(wèi)之氣，營(yíng)氣不足，血液中的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等降低[22]，血液化生減少，出現(xiàn)周身乏力等癥狀。 衛(wèi)氣不足則對(duì)腠理調(diào)控能力減弱，出現(xiàn)自汗、盜汗，而化療后粒細(xì)胞減少性發(fā)熱也正是由于化療藥物損害了人體的營(yíng)衛(wèi)之氣，導(dǎo)致衛(wèi)外不固，玄府郁閉，陽(yáng)氣怫郁，不能暢達(dá)而發(fā)熱。 加之惡性腫瘤對(duì)人體的侵襲，導(dǎo)致患者出現(xiàn)正虛之本，因此，徐基平教授在益氣養(yǎng)血的基礎(chǔ)上加用芳香開(kāi)通玄府之品，創(chuàng)制養(yǎng)血透骨膠囊，方中選用枸杞子、當(dāng)歸、熟地黃、阿膠、黃芪、西洋參等滋陰益氣養(yǎng)血以補(bǔ)虛，冰片等芳香開(kāi)竅藥芳香開(kāi)通，芳香之藥多為辛散之品，辛能行能散，開(kāi)通郁閉之玄府，使滋養(yǎng)之氣血能透達(dá)五臟六腑及全身玄府。全方共奏益氣養(yǎng)血、芳香開(kāi)通之效，適用于癌癥化療后氣虛血弱等[2]。養(yǎng)血透骨膠囊一方面益氣養(yǎng)血升發(fā)氣血之源，另一方面芳香開(kāi)通，促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞入外周血，共達(dá)升高化療后粒細(xì)胞之效。

芳香開(kāi)竅藥能直接開(kāi)通玄府[8]，現(xiàn)代研究也證實(shí)了芳香開(kāi)竅藥具有芳香走竄而善于通微小關(guān)竅，以發(fā)揮通暢玄府的功能[23]。周紅霞等[24]發(fā)現(xiàn)芳香開(kāi)竅藥治療腦缺血再灌注損傷的治療中發(fā)揮開(kāi)通玄府之用，其具體機(jī)制可能與芳香開(kāi)竅藥能雙向調(diào)控腦缺血再灌注損傷后血腦屏障通透性、減輕腦水腫、調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白有關(guān)。

6 討論

化療藥物所導(dǎo)致的骨髓抑制是惡性腫瘤治療過(guò)程中的重大挑戰(zhàn)，粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）是目前治療骨髓抑制導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少的主要藥物，其機(jī)制主要是通過(guò)促進(jìn)骨髓內(nèi)造血細(xì)胞增殖入血而發(fā)揮作用，但臨床發(fā)現(xiàn)經(jīng)G-CSF 治療后粒細(xì)胞數(shù)量短暫升高后又迅速下降，甚至下降得更低，而且對(duì)慢性骨髓抑制效果一般。甚至有研究表明會(huì)造成造血干細(xì)胞的凋亡與丟失[25-26]。 還有增加白血病[27]及腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[28]。 目前，中醫(yī)藥在治療化療后粒細(xì)胞減少中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。玄府理論指導(dǎo)疾病治療中取得了較好的臨床療效，關(guān)于其具體科學(xué)內(nèi)涵，現(xiàn)代醫(yī)家也進(jìn)行了相關(guān)的探索，認(rèn)為玄府可能是存在于人體的離子通道[29]、細(xì)胞間隙[30]、水通道蛋白[31]。 體現(xiàn)在人體的各個(gè)器官，可能是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔[32]、腎足細(xì)胞鉸鏈狀裂孔隔膜[33]等。

越來(lái)越多的現(xiàn)代研究證實(shí)了玄府的存在，本文從理論證實(shí)無(wú)處不在的玄府也存在于骨髓?；熕幬飳?duì)人體的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致骨髓抑制，而即使骨髓從抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為增殖，人體外周血中白細(xì)胞仍繼續(xù)下降，說(shuō)明化療藥物對(duì)骨髓的抑制只是粒細(xì)胞減少的原因之一，關(guān)鍵因素可能是化療藥物增加了骨髓粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附，從而影響了骨髓粒細(xì)胞的出髓?；熕幬镆环矫姘l(fā)揮抗癌的作用，另一方面也作為藥毒侵襲人體，導(dǎo)致人體的氣血津液受損，陰陽(yáng)失衡。玄府是氣血津液流行之門(mén)戶(hù)，玄府失氣血津液之榮潤(rùn)則虛空郁閉。 營(yíng)衛(wèi)為氣血津液所化生，營(yíng)血虧虛，則表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等減少，衛(wèi)氣不固而怫郁，故見(jiàn)發(fā)熱。由此可見(jiàn)，玄府郁閉是化療后粒細(xì)胞減少的關(guān)鍵因素，郁閉之玄府可能正是導(dǎo)致化療后粒細(xì)胞出髓困難的根本原因。只有開(kāi)通郁閉之玄府方能達(dá)到升高外周血粒細(xì)胞的效果，養(yǎng)血透骨膠囊中以枸杞子、當(dāng)歸、熟地黃、阿膠、黃芪、西洋參等培補(bǔ)氣血，加入冰片等芳香開(kāi)竅藥，一方面升發(fā)氣血，恢復(fù)氣機(jī)，另一方面芳香開(kāi)竅藥物發(fā)揮直接開(kāi)通玄府之用，使郁閉之玄府能有效開(kāi)通，側(cè)面證實(shí)玄芳香開(kāi)通法的有效性。本文從理論的角度證實(shí)了芳香開(kāi)通法能改善骨髓粒細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附，達(dá)到升高外周血粒細(xì)胞的作用，但是具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究。