糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

馬玉杰，李 燦

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延邊 133000）

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，糖尿病患病率明顯升高，糖尿病腎病的患病人數(shù)也在不斷增長(zhǎng)。研究DN的發(fā)病機(jī)制有利于疾病的診治和延緩病情的進(jìn)展。

1 遺傳因素

據(jù)研究遺傳因素在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。DN受多種基因的影響。其與調(diào)節(jié)血管緊張素系統(tǒng)的ACE基因；AGEs受體基因；AR基因；導(dǎo)致脂代謝異常的APOE基因；氧化應(yīng)激反應(yīng)的HP基因；引起各種炎癥因子釋放增加的CCR5基因、VEGFA 基因和EPO基因等有關(guān)。在多基因的作用下導(dǎo)致了一部分糖尿病患者腎臟受損。MiRNA在DN中過度表達(dá)，導(dǎo)致了DN患者出現(xiàn)蛋白尿、高血糖狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生及發(fā)展。

2 代謝紊亂

2.1 高血糖

有研究認(rèn)為糖尿病患者的高血糖狀態(tài)是導(dǎo)致其出現(xiàn)代謝異常通路，進(jìn)而罹患糖尿病腎病的始發(fā)因素。在持續(xù)的高血糖水平下，患者體內(nèi)葡萄糖氧化的提升和線粒體活性氧的生成增加的共同作用下加劇氧化應(yīng)激，加快了細(xì)胞凋亡的速度和DNA損傷的程度，從而導(dǎo)致了腎小管和間質(zhì)纖維化。

2.2 多元醇通路激活

以醛糖還原酶為限速酶的多元醇代謝通路在長(zhǎng)時(shí)間的高血糖情況下被激活，葡萄糖在還原型輔酶Ⅱ作用下被大量的轉(zhuǎn)化成山梨醇，大量堆積的山梨醇升高了細(xì)胞內(nèi)滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞水腫和損傷，使腎小球硬化程度加重速度加快，并使腎小管纖維化加劇[1]。并且細(xì)胞內(nèi)下降的谷胱甘肽水平使細(xì)胞受到了滲透性損傷，結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生異常的細(xì)胞影響了腎小管及腎小球的功能。

2.3 非酶糖基化及晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）

晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）是在葡萄糖和游離氨基酸或組織蛋白在高血糖狀態(tài)下相結(jié)合時(shí)最終產(chǎn)生的物質(zhì)。在患糖尿病情況下，AGEs在患者體內(nèi)的水平與其發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的概率和嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)，并會(huì)導(dǎo)致DN患者腎功能受損。Sebekova等[2]研究表明，給予含有大量AGEs飼料6周的殘存腎臟大鼠模型中，其出現(xiàn)了與腎小球?yàn)V過率改變無(wú)關(guān)的蛋白尿，腎臟重量較前增多，這說(shuō)明腎臟因富含AGEs的飼料受到了損傷。

2.4 蛋白激酶C

在人體各組織中大量存在，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡的蛋白激酶C是其中一種與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白激酶。張曉東等[3]提出，二脂酰甘油作為蛋白激酶C胞內(nèi)的主要物質(zhì)直接參與激活蛋白激酶使內(nèi)皮功能產(chǎn)生障礙；腎小球內(nèi)皮硬化、增殖與過度表達(dá)的二脂酰甘油血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、ET-1及血管黏附分子有關(guān)，發(fā)生血栓性微血管病和組織炎癥反應(yīng)與纖溶酶原激活物抑制劑-1的過度表達(dá)相關(guān)。

2.5 脂代謝異常

糖尿病患者在糖代謝異常的同時(shí)常伴有脂代謝異常，血脂異常對(duì)DN的發(fā)生發(fā)展有不可忽視的危害。嚴(yán)重不規(guī)則增生的大鼠腎小球基底膜，中重度增生的系膜基質(zhì)，局部空泡化、足細(xì)胞集中、足突增粗及倒伏、足細(xì)胞數(shù)量減少的腎小球都是由于高膽固醇血癥產(chǎn)生的病理改變[4]。

3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，是DN發(fā)病最關(guān)鍵的因素之一。下列各種通路（如PKC、MAPK和JAK/STAT等）都是由在腎臟固有細(xì)胞中作為信號(hào)分子的活性氧激活的，多種級(jí)聯(lián)反應(yīng)最后損傷了細(xì)胞[5]。氧化應(yīng)激可改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致基質(zhì)在系膜細(xì)胞外沉積及增厚腎小球基底膜。在糖尿病腎病患者中導(dǎo)致發(fā)生氧化應(yīng)激的兩種主要方式是NADPH氧化酶和功能障礙的線粒體[6]。

4 炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子

4.1 炎癥反應(yīng)

有研究表明，CRP、MCP-1、IL-8和TNF等各種釋放增多的炎性因子，促使巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，引起腎小球基底膜生成增加和降解變少并且加劇腎小管纖維化，導(dǎo)致腎小球硬化增快[7]。

4.2 細(xì)胞因子

最近有學(xué)者提出，TGFβ、VEGF、CTGF等細(xì)胞因子的激活導(dǎo)致患者罹患糖尿病腎病并促進(jìn)了其病程進(jìn)展[8]。在大量細(xì)胞因子的共同作用下，一連串的炎癥信號(hào)通路被喚醒，加劇了腎小管及間質(zhì)纖維化、增厚了細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致了患者進(jìn)入慢性腎衰竭階段。

5 自 噬

目前有學(xué)者認(rèn)為自噬與腎小管上皮細(xì)胞、足細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著緊密關(guān)聯(lián)，有可能成為治療DN新的途徑。肥胖型患者與非肥胖型患者比較，自噬行為在肥胖型患者近端腎小管上皮細(xì)胞中活躍程度下降，由此可見自噬行為減少有可能是導(dǎo)致肥胖型糖尿病患者腎臟結(jié)構(gòu)及功能受損的原因[9]。

6 小 結(jié)

DN的發(fā)病機(jī)制與遺傳因素、代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子、自噬等多種因素密切相關(guān)。各個(gè)因素通過各自的作用以及相互之間的影響導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生和病情進(jìn)展。目前DN的發(fā)病機(jī)制還沒有明確的闡述和結(jié)論，研究清楚其發(fā)病機(jī)制對(duì)更好地預(yù)防和治療該病有著積極意義。