左房壓力與心房顫動?

陳未 吳幫衛(wèi) 李劍

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上最常見的快速型心律失常，左房的結(jié)構(gòu)重塑和電重塑在房顫的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。左房重塑一般發(fā)生于心肌細胞長期承受外在應力后，為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)所做出的一系列性適應性改變。越來越多的研究顯示，左房擴大是房顫、心力衰竭、心源性猝死及缺血性腦卒中等的獨立危險因素[1]。

壓力負荷和容量負荷過重是導致左房擴大的最重要兩個因素。左房壓力負荷增加多來源于左房后負荷增加，如二尖瓣狹窄、左室功能不全等;包括左房無效收縮、瓣膜返流、動靜脈瘺、高心輸出量狀態(tài)等慢性容量超負荷也會導致左房擴大。不論是左房后負荷還是容量負荷增加，均先表現(xiàn)為左房壓力(LAP)上升，繼之發(fā)生組織重塑適應性改變，以左房擴大為代價，緩解高壓力負荷。眾多研究表明，LAP升高可導致心房重塑并促進房顫進展，亦是房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。因此，LAP 是左房發(fā)生重塑進展的早期指標，可更好地預測未來心房事件，對于房顫的綜合評估以及治療決策具有重要意義。

1 LAP檢測

創(chuàng)傷性的心導管檢查是測定LAP 的金標準，但是需要穿刺房間隔，操作復雜，且存在手術(shù)風險[2]。臨床上對于LAP的評估多通過心臟多普勒超聲間接測量，如左房內(nèi)徑、左房射血分數(shù)、E/A 等。最初多普勒超聲評價LAP多集中在二尖瓣血流(E/E′)上[3]，但是二尖瓣血流容易受年齡、心率、血壓、心室順應性及左房功能等因素影響。通過檢測左房容積來評估LAP及左房功能變化[4]，但這些方法不能用于評估嚴重二尖瓣疾病、雙房移植，或是未明顯表現(xiàn)出左房擴大的房顫患者[5]。近幾年，出現(xiàn)了更為精確的超聲評價LAP手段。

1.1經(jīng)食管超聲肺靜脈血流評價 通過經(jīng)食管超聲心動圖(Transesophageal Echocardiography，TEE)檢測肺靜脈血流情況，是目前比較客觀的間接評估LAP 的指標。心室收縮期肺靜脈血流入左房形成S波，心室舒張期再次流入形成的D 波都與LAP有關(guān)。當房顫發(fā)生時，左房收縮功能急劇下降，左室舒張期左房血液無法排入左室，左房充盈壓升高，肺靜脈血流評價中可見S波、D 波峰值流速下降。此時，S波受到左房影響更大，所以往往出現(xiàn)S/D＜1。Hofmann等[6]同時記錄32 例房顫患者的肺靜脈流速(多普勒導管)和LAP(微探頭壓力傳感器)，證明了LAP 和肺靜脈血流流速相關(guān)性良好。收縮壓和舒張壓峰值速度之比(S/D)及最大血流速度與時間之比被認為是左房平均壓力高低的獨立預測指標。

1.2房間隔活動度 Masai等[7]探索了房間隔活動度是否能預測房顫患者LAP。研究者對100例房顫導管消融患者[男性70例，年齡(67±9)歲]，通過經(jīng)M 型食管超聲心動圖測量房間隔的運動幅度，并在導管消融過程中直接測量LAP，發(fā)現(xiàn)：用于預測竇性心律患者LAP升高與否的房間隔運動幅度的區(qū)分值為8.5 mm(敏感性100%，特異性70.1%)。在竇性心律患者中，低房間隔運動組與高房間隔運動組相比，高房間隔運動組的LAP更高。因此，竇性心律時檢測房間隔運動情況可間接提示患者LAP的高低。

1.3左心耳排空速率 Hwang等[8]通過靜脈磁共振成像測定研究左心耳血流與經(jīng)有創(chuàng)導管測量出的LAP 的關(guān)系。77例房顫患者先后接受了靜脈磁共振成像和基于導管的LAP測量。經(jīng)靜脈磁共振成像確定的從左心耳到左房的最大血流量被定義為左心耳排空速率。研究結(jié)果表明，左心耳排空速率與LAP峰值呈顯著負相關(guān)，左心耳排空速率較低患者的LAP明顯較高。在多變量分析中也發(fā)現(xiàn)了左心耳排空速率的降低與LAP升高呈獨立相關(guān)性。

1.4超聲三維斑點追蹤成像 三維斑點追蹤技術(shù)(3D speckle-tracking imaging，3D-STI)是一種能夠在三維圖像上進行心肌回聲斑點追蹤的新技術(shù)。它可以實時追蹤心肌的應變情況，并通過機械力學的角度評估LAP 及心房舒張收縮功能。Mochizuki等[9]對42例陣發(fā)性房顫患者進行分析比較發(fā)現(xiàn)，左房圓周應變、面積應變都是房顫復發(fā)的預測因子。在此基礎上，Yoon等[10]將利用超聲心動圖及3D-STI測得的E/E＇與收縮期左房應變峰值之比稱為“左房順應性指數(shù)”，并證明該指數(shù)具有重要臨床意義。房顫患者的左房順應性指數(shù)可以反映左房擴張、左室舒張功能障礙、膠原合成及相關(guān)功能、結(jié)構(gòu)等改變，并且可預測房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)率。3D-STI較傳統(tǒng)的2D-STI準確度更高，可以反映左房各部位的受壓程度，且不會出現(xiàn)失追蹤的狀態(tài)。

總體而言，目前間接評估LAP 主要來源于左房的血流動力變化(肺靜脈血流評價、左心耳排空速率)或者左房組織活動變化(房間隔活動度)。此外，如二尖瓣舒張早期血流運動峰速度、右室充盈壓、肺動脈壓力、三尖瓣返流等[11]也可作為LAP的間接評估方法。和有創(chuàng)導管金標準評估相比，以上間接評估方法尚無進行最佳或者最優(yōu)方面的比較研究。

2 左房高壓力負荷促進房顫發(fā)生發(fā)展機制

Framingham 研究曾報道左房前后徑每增加5 mm，房顫發(fā)生風險增加39%[12]。一項心血管健康研究顯示，左房前后徑增加5 mm 的竇性心律人群在后續(xù)的隨訪期間發(fā)生房顫的風險是正常人的4倍[13]。眾多研究也顯示，LAP 上升明顯增加發(fā)生房顫的風險，以及房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)率。對房顫患者行肺靜脈隔離消融術(shù)或冷凍消融術(shù)后，LAP升高也是房顫復發(fā)獨立的預測因素。Markowitz等[14]在接受過射頻消融治療的房顫患者中研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者LAP升高發(fā)生率為34%。

LAP升高的房顫患者還伴有左房體積增加，左房被動、主動排空異常，反映左房負荷和纖維化的生物標記物升高，以及較低的左房內(nèi)雙向電位。此外，房顫患者左房對于急性高壓力負荷更加敏感，表現(xiàn)為受到急性壓力刺激以后，心房壁張力增大以及細胞有效不應期縮短。房顫發(fā)生后，由于缺乏有效的心房收縮，且心律絕對不齊、心室充盈期不等，左房容量負荷急劇增加，進一步導致高LAP，形成惡性循環(huán)，促進左房組織出現(xiàn)重塑，順應性降低。因此，左房高壓力負荷和房顫發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系，互為因果，相互促進，是房顫持續(xù)性發(fā)生關(guān)鍵因素。

2.1左房高壓力負荷和電重塑 心房電重塑過程中各種離子通道電流密度及通道動力學發(fā)生改變，也稱之為離子重塑。LAP持續(xù)性升高會導致心房電重塑，與生理狀況下相比，電重塑時離子通道的數(shù)目發(fā)生上調(diào)或下降，以及離子通道功能的改變。在高LAP 的環(huán)境下，血流與心房肌細胞的相互作用使得后者受到的牽拉力增強，激活心肌細胞上牽拉激活性離子通道(stretch-activated ion channels，SACs)。這些離子通道能夠?qū)C械刺激轉(zhuǎn)變?yōu)殡娀瘜W信號，通過開放離子交換影響正常動作電位的發(fā)生和維持。

Lorin等[15]在肌營養(yǎng)不良小鼠模型中，通過滲透膨脹的方式刺激心肌細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)Ca2＋濃度是正常細胞的1.4倍(F/F0：1.41±0.09)。同時免疫印跡發(fā)現(xiàn)胞膜上瞬時受體電位香草酸亞型2(TRPV2)通道呈2 倍過度表達。如果使用TRPV2 通道抑制劑，則Ca2＋內(nèi)流顯著減少(F/F0：1.07±0.01)。這些發(fā)現(xiàn)表明TRPV2通道作為一種牽張激活的Ca2＋內(nèi)流通道參與了營養(yǎng)不良的心肌細胞中Ca2＋的異常傳輸。Boycott等[16]采用細胞膜片鉗技術(shù)，研究在膜電位為＋60 m V 時剪切應力(shear stress)的增加對心房肌細胞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當剪切力增高時心房肌細胞K＋離子外流的增加(n＝43，P ＜0.001)。并且，在通道阻滯劑100μmol/L 4-氨基吡啶(4-AP)作用下電流減少為69.2%±3.4%(n＝14;P ＜0.001)，而100μmol/L 4-AP 主 要 抑 制kv1.5通道。提示剪切應力引起的機械牽張激活了kv1.5通道，導致了K＋離子外流的增加。

心肌細胞上存在著這些離子選擇性SACs的同時，也存在著許多不同離子電導的非選擇性陽離子SACs[16]。這些離子通道具備著不同的電生理學及藥理學特征，現(xiàn)在為止還沒有被完全發(fā)現(xiàn)。

由于左房內(nèi)各處壓力并不呈均勻分布，推測可能存在部分左房組織受到的壓力較大，或是部分組織對壓力比較敏感，這些部位的SACs更容易被激活。肺靜脈前庭肌袖細胞離子通道可能對壓力較為敏感，在高壓力負荷下細胞電生理活性異常興奮，可促進肺靜脈電沖動傳導至左房，促進房顫發(fā)生，這也解釋了臨床上單純隔離肺靜脈前庭可明顯減少房顫的發(fā)生。

2.2左房高壓力負荷和結(jié)構(gòu)重塑 LAP升高主要通過組織破壞和增生、修復替代兩個方面來達成心房的結(jié)構(gòu)重塑。壓力負荷升高時，心肌細胞首先出現(xiàn)代謝障礙、氧化應激，導致線粒體功能異常，心肌細胞出現(xiàn)胰島素抵抗，葡萄糖消耗受損，旁路途徑被激活;這些改變使心房肌內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)生成受限，心肌ATP 濃度下降約30%，心臟處于能量饑餓狀態(tài)。心肌細胞首先出現(xiàn)代償性肥大改變，繼之發(fā)生凋亡、缺血壞死。

損傷的心肌細胞可釋放炎癥介質(zhì)，募集炎癥細胞，釋放炎癥因子，引起炎癥損傷。過度的炎癥刺激通過導致基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與內(nèi)源性組織金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)分泌失衡，促進了進行性的心肌膠原纖維重塑及心肌間質(zhì)纖維化，進而導致了心房結(jié)構(gòu)重塑[18]。隨著心房的壓力負荷繼續(xù)增加，最后導致左房電生理特性改變及持續(xù)性房顫的發(fā)生。

3 緩解左房壓力負荷防治房顫發(fā)生

阻止或逆轉(zhuǎn)LAP進程，可以減少房顫的發(fā)生。在LAP升高引起左房功能急性喪失時，早期左房重塑是可逆的，此時減輕左房后負荷、糾正容量負荷是降低LAP基礎;控制包括高血壓、糖尿病、肥胖、心功能等可減低LAP。此外，針對左房電重塑的措施有望達到靶向治療的目的。臨床數(shù)據(jù)表明，Kv1.5和Kir3.1/Kir3.4離子通道都是有希望的治療房顫的藥物靶點，通過注射相應離子通道抑制劑，可以有效延長心房肌細胞的有效不應期[18]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯以及降脂治療等可通過抑制心臟重塑，其也有望能改善左房功能，降低LAP[19]。能量代謝紊亂、過度炎癥反應以及在LAP升高介導的左房重塑過程中發(fā)揮重要作用，以其為靶點的干預治療也有望能改善房顫預后。探索針對LAP升高繼發(fā)改變以及上游因素控制的綜合干預防治措施將是以后研究的方向。

LAP升高是左房重塑進展重要指標，是房顫發(fā)生以及消融術(shù)后復發(fā)獨立預測因素。目前LAP的監(jiān)測主要依賴心臟多普勒超聲相關(guān)指標間接反映，深入研究LAP 促進左房重塑具體機制，將有利于完善房顫發(fā)生病理生理理論，為房顫的防治提供新的方向。