射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的診斷和病生理機(jī)制及治療進(jìn)展

晏揚(yáng) 刁曉艷 （通訊作者）

（1 貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽(yáng) 550004）

（2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 貴州 貴陽(yáng) 550004）

1.定義及診斷

HFPEF 是指因心室松弛和充盈異常導(dǎo)致心室接受血液的能力受損，心室充盈壓升高，肺靜脈或體循環(huán)靜脈淤血，而心臟收縮功能相對(duì)正常，尚能維持適當(dāng)?shù)拿坎康囊唤M臨床綜合征。

HFPEF 的準(zhǔn)確診斷是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性和爭(zhēng)議性的話題，一般而言，迄今為止所有提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)都共享三個(gè)共同特征：（1）HF 的典型臨床癥狀和/或體征；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)保留的證據(jù)（LVEF ＞50%）；（3）左心室肥厚和/或舒張功能障礙的證據(jù)。2016 ESC 對(duì)于HFPEF 診斷進(jìn)行了補(bǔ)充：“保留”或“正?！钡淖罴呀刂怪禐長(zhǎng)VEF ≥50%，而對(duì)于LVEF 在40-50%的“灰色區(qū)域”定義為中間值，并對(duì)生物標(biāo)志物BNP 進(jìn)行評(píng)估，利鈉肽升高為B型利鈉肽（BNP）＞35ng/L和/或N末端B型利鈉肽原（NT-ProBNP）＞125ng/L。

因此目前沿用的完整的HFPEF 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

（1）HF 的癥狀和/或體征；（2）LVEF ≥50%；（3）利鈉肽水平升高：B 型利鈉肽（BNP）＞35ng/L 和/或N 末端B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）＞125ng/L；（4）至少符合以下一條附加標(biāo)準(zhǔn)：a.相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟?。↙VH左室肥厚和/或LAE左心房擴(kuò)大）[1]。

2.病理生理機(jī)制

2.1 舒張功能障礙 (Diastolic Dysfunction）

心臟舒張依賴于鈣Ca2+重?cái)z取和彈性回縮，并直接與肌漿網(wǎng)Ca2+ATP 酶泵有關(guān)。舒張期心肌細(xì)胞內(nèi)處于低鈣濃度，而在HFPEF 患者中普遍存在心肌細(xì)胞鈣超載，鈣濃持續(xù)升高使Ca2+回收障礙，肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白解離障礙，造成整個(gè)舒張期心肌持久性痙攣及主動(dòng)松弛障礙，導(dǎo)致舒張功能障礙[2-3]。此外，心肌缺血、心肌肥厚、能量代謝異常等都會(huì)引起左心室舒張功能障礙。

2.2 炎癥作用

炎癥反應(yīng)可通過(guò)增加活性氧，促進(jìn)心臟中成纖維細(xì)胞以及肌成纖維細(xì)胞的增殖，使得膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)增加，I 型膠原表達(dá)增多，進(jìn)而心肌纖維化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，影響心室被動(dòng)充盈，最終引起舒張功能不全；另一方面，活性氧的產(chǎn)生，可使NO 生物利用度降低，從而抑制環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷與蛋白激酶G 的活化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞僵硬度增加，加重心肌纖維化，引起心室充盈受損，進(jìn)一步引起舒張功能不全[4-5]。研究發(fā)現(xiàn) HFPEF 患者多處于慢性全身性炎性反應(yīng)狀態(tài)，血液循環(huán)中的炎癥細(xì)胞因子如白介素-6、腫瘤壞死因子-α、可溶性白介素-1 受體家族成員、穿孔素-3 均有所升高。

2.3 可能相關(guān)

就目前對(duì)于HFPEF 的研究，認(rèn)為HFPEF 的發(fā)生還與儲(chǔ)備功能受損、左心房功能異常、線粒體受損、淀粉樣蛋白質(zhì)沉積、內(nèi)生型非編碼微RNA、增加的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)以及基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)。

3.研究現(xiàn)狀

3.1 骨質(zhì)疏松(osteoPorosis，OP)與HFPEF

骨質(zhì)疏松癥是一種最常見(jiàn)的多因素骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病常常并存，因二者有共同的危險(xiǎn)因素和潛在的共同機(jī)制。其共同危險(xiǎn)因素包括高齡、絕經(jīng)后狀態(tài)、吸煙、缺乏運(yùn)動(dòng)、維生素D 缺乏、腎臟疾病及糖尿病等。而與心衰有關(guān)的腎素-血管緊張素-醛固酮、甲狀旁腺激素[6]、同型半胱氨酸[7]等同樣對(duì)骨代謝和鈣吸收有關(guān)，維生素D 的缺乏會(huì)影響鈣的吸收，同時(shí)也會(huì)引起RAS 的過(guò)度激活，增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)。而心衰患者利尿劑的長(zhǎng)期應(yīng)用及活動(dòng)減少都會(huì)影響鈣的吸收，促使骨質(zhì)疏松的加重。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳建康高齡老人心臟舒張功能不全與骨密度關(guān)系的研究中亦發(fā)現(xiàn)，高齡老人心臟舒張功能的狀態(tài)與骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8]。

3.2 心臟變時(shí)功能不全 (chronotroPic incomPetence，CI)

人體運(yùn)動(dòng)或在生理、病理因素的作用下，心率會(huì)隨著機(jī)體代謝需要的增加而適宜增加的功能稱為心臟變時(shí)功能(chronotroPic）。當(dāng)心率增加到一定程度不能滿足機(jī)體代謝需求時(shí)則稱為心臟變時(shí)功能不全。影響心臟變時(shí)功能不全的因素最主要的是自主神經(jīng)功能受損。靜息時(shí)的基礎(chǔ)心率主要由迷走神經(jīng)優(yōu)勢(shì)控制，運(yùn)動(dòng)開(kāi)始時(shí)心率上升是迷走神經(jīng)張力減弱和交感神經(jīng)激活兩者的疊加效應(yīng)[9]。在Wojciech Kosmala 等人對(duì)于207 例HFPEF 患者運(yùn)動(dòng)過(guò)程中心率不能充分的增加，心輸出量?jī)?chǔ)備受損，自主神經(jīng)功能障礙，這證實(shí)了心臟變時(shí)功能不全與HFPEF 的相關(guān)性[10]。同樣，Thanh Trung Phan 等人對(duì) 41 名 HFPEF 患者的臨床試驗(yàn)表明HFPEF 患者在最大運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)變時(shí)性不全，運(yùn)動(dòng)后HR異?；謴?fù)[11]。

3.3 sirtuins 與 HFPEF

Sirtuins(sirt1-sirt7)是一組具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性的酶，都具有高度保守的NAD+結(jié)合域和催化功能域，主要作用是去乙酰化，但根據(jù)其不同的N 端和C 端從而可以與不同的底物相結(jié)合，參與代謝并影響多種生理過(guò)程，如細(xì)胞應(yīng)激、代謝、衰老、抑制炎癥等，與人體新陳代謝以及多種疾病密切相關(guān)。其中Sirtuins1 可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化應(yīng)激損傷能力；Sirt3 通過(guò)去乙酰化作用，增加ATP 的生成，發(fā)揮抗心肌肥厚及心力衰竭，此外，Sirt1 和Sirt3 都可以促進(jìn)氧自由基的清除，改善心肌重構(gòu)及間質(zhì)纖維化，緩解心室肌順應(yīng)性減退；Sirt6 具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及抗動(dòng)脈硬化的作用，可增加細(xì)胞NO 生物利用度，延緩心肌纖維化。阻礙HFPEF 的發(fā)病進(jìn)程[12-13]。目前Sirt2、4、5、7 在心臟方面的研究相對(duì)較少?；谀壳暗难芯繄?bào)道表明，與健康對(duì)照組相比，心血管疾病中Sirtuin 表達(dá)水平降低。Sirtuins 的功能越來(lái)越受到關(guān)注，Sirtuins 的激活有可能使HFPEF 的發(fā)病降低。

4.治療

4.1 心臟康復(fù)

運(yùn)動(dòng)不耐受是HFPEF 患者預(yù)后和生活質(zhì)量受損的重要因素。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高運(yùn)動(dòng)耐量、控制肥胖，并改善HFPEF 患者運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量的干預(yù)措施。HFPEF 的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能會(huì)改善骨骼肌質(zhì)量和內(nèi)在氧利用率，Pandey 等人通過(guò)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善心肺功能3 倍和提高生活質(zhì)量4 倍[14]?？傮w而言，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅有利于HFPEF 患者，提高生活質(zhì)量，還可以有助于降低共病癥，如2 型糖尿病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓和慢性心血管疾病。

4.2 藥物治療

藥物治療包括血管緊張素受體抑制劑ACEI/ARBs、β 受體阻滯劑、他汀類、醛固酮拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑。

4.2.1 ACEI/ARBs：ACEI 和 ARBs 對(duì) HFPEF 的作用機(jī)制目前尚未完全了解，可能通過(guò)較少心臟前后負(fù)荷改善心衰。

4.2.2 β 受體阻滯劑：可在慢性期逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，目前已被推薦用于治療HFPEF 負(fù)性變時(shí)性效應(yīng)，以增加舒張期的灌注期。

4.2.3 他汀類藥物：可能與影響心室重塑、交感神經(jīng)激活、炎癥和內(nèi)皮功能有關(guān)。Fukuta 等人對(duì)185 例HFPEF 患者的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療與HFPEF 患者的病死率降低率有關(guān)[15]，原因尚不清楚，但可能與微血管心肌缺血、β-腎上腺素能信號(hào)受損、異常鈣處理相關(guān)。

4.2.4 醛固酮拮抗劑：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療HFPEF，基于大型國(guó)際TOPCAT 試驗(yàn)治療HFPEF 的研究中[16]，結(jié)果顯示了可以減少住院率(P=0.04），使HFPEF 患者受益。

4.2.5 鈣離子拮抗劑：CCB 用于治療HFPEF，尤其是HFPEFHTN患者，可以降低細(xì)胞質(zhì)中Ca2+水平、降低血壓、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，并改善舒張功能。

4.2.6 利尿劑：利尿劑療法是治療HFPEF 患者容量超負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，2016 年ESC 指南建議應(yīng)根據(jù)體液出入量及每日體重檢測(cè)調(diào)節(jié)利尿劑劑量，而基于ALLHAT 試驗(yàn)，2017 年AHA/ACC/FSFA 重點(diǎn)更新指南建議利尿劑僅適用于因容量負(fù)荷過(guò)重的HFPEF。

4.2.7 磷酸二酯酶抑制劑：治療HFPEF 的新靶點(diǎn)，其代表藥物西地那非通過(guò)抑制環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸水解，提高血漿環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸濃度，通過(guò)蛋白激酶G 街道降低左心室壁厚度及左心室質(zhì)量指數(shù)，提高心室舒張功能。Guazzi 等人的一項(xiàng)小型臨床研究表明西地那非可改善左室舒張功能[17]。

4.3 經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)心內(nèi)分流裝置(IASD)：HFPEF 的新策略

迄今為止，IASD 已經(jīng)在HFPEF 患者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，REDUCE LAP-HF 試驗(yàn)結(jié)果表明6 個(gè)月時(shí)平均費(fèi)毛細(xì)血管契嵌壓降低較極限降低，增加了運(yùn)動(dòng)時(shí)間；6 個(gè)月時(shí)器械通暢，保持了持續(xù)的左向右分流。提示植入IASD 可行、安全，減少了運(yùn)動(dòng)時(shí)的左房壓力，對(duì)于HFPEF 是一個(gè)新的治療措施[18-19]。

5.結(jié)論

HFPEF 是一種復(fù)雜的病因和病理生理的異質(zhì)性臨床綜合征，目前的診斷指南還沒(méi)有被一貫使用，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于HFPEF 的臨床診治方面亦沒(méi)有全面的診治流程及特異性治療方法，所以需要更多的與射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的大規(guī)?；A(chǔ)及臨床試驗(yàn)，為理論及詢證醫(yī)學(xué)提供有力的依據(jù)，指導(dǎo)HFPEF 的診治及管理，提高HFPEF 患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。