海洋生物毒素研究現(xiàn)狀與進展

周寧 黃莉冰 葉曉瑩 馮順基

海洋生物毒素種類多，分布廣，據(jù)估計有1000 多種，其中已確定結構的有幾十種。若誤服此類有毒的貝類或魚類，人類則會出現(xiàn)食物中毒，甚至死亡［1］。目前，海洋生物毒素已成為國內(nèi)外研究海洋藥物的熱點，但我國對海洋生物毒素的認識甚少，了解各類海洋生物毒素的作用機制及藥理毒性，對其在臨床應用及研發(fā)有很大的意義。

1 海洋生物毒素來源與分類

1.1 來源海洋生物毒素主要由海洋藻類產(chǎn)生，并通過食物鏈轉移至其他生物，有毒藻類主要集中在甲藻門及藍藻門［2］。

1.2 分類按化學結構主要分為三大類：海洋生物堿（包括胍胺毒素和環(huán)亞胺毒素）、聚醚類毒素及肽類毒素。（1）海洋生物堿類毒素。包括：河豚毒素、石房蛤毒素、魚腥藻毒素等［3］。它們主要是海洋生物的次級代謝產(chǎn)物，結構新穎獨特，含有胺型氮功能基和復雜碳骨架環(huán)系結構；生物活性廣泛，在抗腫瘤、抗病毒及預防心腦血管疾病方面表現(xiàn)出明顯的作用。（2）海洋聚醚類毒素。包括：西加毒素、巖沙?？舅亍⒋涛掺~毒素等，是近年來研究最多的一種海洋生物毒素。其化學結構獨特、毒性強烈并具有廣泛的藥理作用，對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等均具有較高的選擇作用。（3）海洋多肽類毒素。包括：芋螺毒素、海葵毒素、水母毒素等，是海洋生物毒素中毒性最強的一種，其特異地作用于離子通道（Na+，K+和Ca2+通道）或分子受體的亞型（乙酰膽堿受體、G 蛋白偶聯(lián)受體），從而具有特定的生理活性，如鎮(zhèn)痛、強心、降壓、抗病毒、麻醉等。

2 海洋生物毒素的毒理作用

目前對海洋生物毒素作用機制還未完全了解，已知大部分毒素是選擇性通過鈉離子通道，發(fā)揮獨特的藥理學及毒理學作用。當不同的毒素作用于鈉離子通道位點會產(chǎn)生不同的藥理及毒理作用，主要分為三大類：Na+通道阻滯劑、Na+通道激活劑、Na+通道失活劑［4］。

2.1 Na+通道阻滯劑是一類特異性的與Na+通道位點1結合的毒素，主要是河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）和麻痹性貝毒（Paralytic shellfish poison，PSP）等。河豚毒素帶有的胍基與細胞膜外選擇性濾孔外口的羧酸基團相互作用，毒素的其他部分封閉通道外口，Na+進入細胞內(nèi)的通道就被堵死，從而阻斷了動作電位的產(chǎn)生和傳遞［6］。麻痹性貝毒以石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）為代表，與河豚毒素作用機制相似，為細胞膜Na+通道的選擇性快速阻斷劑，不同的是其含有2 個胍基，形成2 個高極性區(qū)域與細胞膜外通道結合，抑制Na+內(nèi)流，阻斷神經(jīng)肌肉沖動的形成，使隨意肌松弛麻痹，進而導致一系列中毒癥狀［6，7］。

2.2 Na+通道激活劑包括西加毒素（Ciguatoxin，CTX）、短裸甲藻毒素等。它們都與Na+通道30FAD5-AC635 相互作用，使Na+通道超極化，Na+內(nèi)流增加，引起大量遞質的釋放，膜去極化，導致神經(jīng)-肌肉興奮性傳導改變，誘發(fā)一系列毒理學和藥理學作用［8，9］。

2.3 Na+通道失活劑主要包括?？舅睾挺?芋螺毒素等，分別特異性結合Na+通道位點3 及作用于Na+通道位點6［10］。目前認為，?？舅赝ㄟ^與鈉通道位點3 結合，以推遲Na+通道失活的時間，延長其開放時間，加速Na+內(nèi)流，引起膜持續(xù)的去極化作用，產(chǎn)生一系列中毒癥狀。δ-芋螺毒素延長Na+通道鈍化速度，延長動作電位去極化時間，引起病理和臨床改變［11，12］。

3 海洋生物毒素的臨床應用

將海洋生物進行脫毒減毒，變廢為寶，就能解決當前危及人們健康的疑難雜癥，隨著海洋化學和海洋資源研究的不斷發(fā)展，許多分離提純的海洋毒素，可作為醫(yī)藥界的藥源選擇。

3.1 神經(jīng)系統(tǒng)大部分劇毒的海洋生物毒素主要作用于離子通道，具有很強的神經(jīng)毒性，可以發(fā)揮重要的神經(jīng)系統(tǒng)作用。在藥用方面，我國很早就有利用TTX 進行疾病治療的記載，初始用于治療麻風患者的神經(jīng)痛，代替嗎啡、杜冷丁等藥物，作用持久且無成癮性。加拿大國際公司利用TTX 成功研究出名為Tetrodin 的戒毒新藥［13］。芋螺毒素是從芋螺中得到的一類具有神經(jīng)毒性的活性肽，結合在神經(jīng)和肌肉的受體上，是離子通道和受體很好的生化探針，可作特異診斷試劑，作為鎮(zhèn)痛藥不僅具有療效確切，而且還有不成癮特點。

3.2 心血管系統(tǒng)心血管疾病是我國病人死亡的頭號殺手，科學家在研究一些具有抗心律失常、降壓、強心等藥理作用的海洋生物毒素。（1）抗心律失常：實驗表明TTX 對大鼠早期心肌缺血所致的心律失常有效，對狗晚期心律失常也有效；在一定劑量時，可顯著增強普奈洛爾、利多卡因、維拉帕米的抗心律失常作用，且不增加其毒性，從而提高治愈率［14］。從槽溝?？蟹蛛x出來的ATX-Ⅱ毒素可以逆轉犬快速電刺激引起的房顫心律失常，在自主神經(jīng)阻塞的情況下，會增加心房和心室的不應期和動作電位持續(xù)時間，不影響心房和心室的傳導速度，以及心率和房室結反應性［15］，這些特性與第Ⅲ類抗心律失常藥物相似。（2）降壓：麝香蛸素降壓作用的機制是直接作用于血管平滑肌受體，降低外周血管阻力，抵抗去甲腎上腺素的升壓作用，如給狗皮下注射10-100 μg，可導致其全身血壓長期下降，效應比硝酸甘油強數(shù)千倍，是目前已知效應最強的降血壓物質［16］。石房蛤毒素（STX）也具有較強的降壓作用，與貓、狗的動脈血壓相比，2-3 μg/ kg 可使動脈血壓降到正常動脈血壓的1/3，如果劑量大于1.5 μg/kg 時，則可能阻滯血管神經(jīng)，降低周圍阻力，當劑量小于1.5μg/kg 時，使血管肌肉得到放松，達到降壓的目的［17］。（3）強心：從石珊瑚類的角孔珊瑚中提取的一種多肽毒素，對心臟有強度大于強心甙類的正性肌力作用，對離體心臟，用量在3 mmol 以上可誘發(fā)心律失常，電生理研究表明，角孔珊瑚毒素可延長動作電位時程［18］。西加毒素（CTX）作用于Na+通道后可誘導強去極化，激發(fā)時可增加Na+對膜的通透性，CTX 能刺激交感神經(jīng)纖維，加速心率、增強心臟收縮力，可作為心臟興奮劑開發(fā)［19］。

3.3 抗腫瘤海洋抗腫瘤天然產(chǎn)物一直是在海洋藥物研究的核心部分。海洋生物毒素抗腫瘤的機制：（1）增強自身防御體系，誘導白介素22、TNF、干擾素分泌；（2）調(diào)節(jié)蛋白激酶C 合成；（3）抑制蛋白質合成；（4）干擾腫瘤細胞有絲分裂和微管聚合而直接殺傷腫瘤細胞；（5）抑制腫瘤新生血管形成。?？舅貙π“资笥锌拱┳饔?，能有效抑制Enrich 腹水癌及p-388 淋巴細胞白血?。?0］。從中國鱟血細胞中提取的鱟素處理人肝癌細胞，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤效果與癌細胞誘導分化物相似的，能有效地抑制癌細胞的增殖活動［21］。鞘絲藻毒素A 是從巨大鞘絲藻中分離提取得到的一種吲哚衍生物類生物堿毒素，對小鼠p-388 白血病也有抑制作用［22］。

4 海洋生物毒素的前景及展望

國外對海洋藥物的基礎性研究方面比較重視，積極探索海洋生物毒素抗腫瘤、抗病毒、預防老年病和心血管等海洋生物醫(yī)學與藥物潛能方面的醫(yī)學價值，并尋找新藥，是研究海洋生物的活性和結構的重要方向。我國研究?？舅睾秃与喽舅匾踩〉昧艘恍┬碌倪M展，當前從海洋生物中尋找新藥頗具吸引力，在地球人口劇增、陸地資源匱乏的情況下，海洋資源顯得尤為珍貴，在保護海洋藥用生物的前提下，向海洋問藥、發(fā)現(xiàn)新藥的潛在領域。到目前為止，國內(nèi)對此研究歷史不長，而研究海洋生理活性物質占海洋生物總數(shù)比例極少，尤其是對海洋生物毒素的研究，如冰山一角。因此，海洋生物毒素具有廣大的探索空間，開發(fā)海洋藥物具有較好的前景。