單味中藥及其提取物治療矽肺的研究進展

孫雪鵬

(同濟大學附屬楊浦醫(yī)院，上海 200090)

矽肺是塵肺病中危害最嚴重的一種，是由于長期吸入大量游離二氧化硅粉塵所致的以肺組織進行性彌漫性纖維化為主的全身性疾病。然而由于其發(fā)病機制極其復雜，至今尚未完全闡明，目前仍缺乏有效的藥物控制該病的進展。近年來單味中藥及其提取物治療矽肺取得了一定的進展。本文就其近年來的研究進展做一綜述。

1 補虛藥及其提取物

1.1 黃芪及其提取物

黃芪的藥用迄今已有2000多年的歷史，其具有補氣固表、托毒排膿、利尿、生肌等功效。藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芪總苷及黃芪多糖是其主要有效成分，黃芪及其提取物對肝纖維化、腎纖維化、心肌纖維化以及肺纖維化等均具有明顯的防治效應。目前認為矽肺的發(fā)生發(fā)展與肺組織早期炎癥反應，晚期纖維化密切相關。肺纖維化是細胞外基質(ECM)合成與降解不平衡的結果?；|金屬蛋白酶(MMPs)是一組調節(jié)ECM降解的主要酶類，MMP-2和MMP-9的底物IV型膠原是肺泡基底膜的重要成分，MMP-2和MMP-9通過降解基底膜參與肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)黃芪水煎液及其提取物(黃芪總苷、黃芪多糖)可抑制MMP-9在肺纖維化大鼠肺內的表達，減輕早期的肺泡炎；抑制MMP-2的表達，延緩和抑制后期肺纖維化的發(fā)生[1]。另有研究認為當機體吸入大量二氧化硅(SiO2)粉塵微粒時，肺泡巨噬細胞(AM))會因吞噬游離SiO2粉塵被激活，釋放大量活性因子及氧自由基，而氧自由基會造成肺組織的氧化損傷。丙二醛(MDA)是脂質過氧化的最終產物，其水平高低間接反映機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度，即組織過氧化的損傷程度。超氧化物歧化酶(SOD)是體內重要的清除氧自由基的酶，其可對抗與阻斷氧自由基對細胞造成的損害，及時修復受損細胞。黃芪及其提取物對矽肺動物模型及患者均具有治療作用，其作用機制可能與其能夠提高SOD的活力、降低MDA含量，減輕脂質過氧化損傷，抑制矽肺纖維化有關[2-3]。

1.2 手掌參醇提取物

手掌參為蘭科植物手參和粗脈手參的塊莖。具有益氣補血、生津止渴的功效。手掌參主要含有苷類、糖類、二氫芪類和菲類等化合物，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗疲勞、抗過敏、抗氧化等多種藥理作用。矽肺的主要病理變化是肺間質纖維化，在此過程中ECM病理性蓄積，而ECM中含量最多的成分就是膠原，其中Ⅰ、Ⅲ型膠原為肺內主要的間質型膠原,其在矽肺發(fā)病過程中大量增生和積聚導致肺纖維化。汪俊等人發(fā)現(xiàn)手掌參醇提取物能夠抑制肺組織Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成,延緩和治療矽肺纖維化[4]。他們還發(fā)現(xiàn)手掌參醇還可通過提高染矽塵大鼠體內抗氧化物酶SOD及谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的活力，降低脂質過氧化水平[5]及降低致纖維化因子-腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平[6]延緩肺纖維化的進展。手掌參醇提取物有望成為一種新型有效的抗纖維化藥物。

1.3 蟲草菌粉

冬蟲夏草是我國傳統(tǒng)名貴中藥，為麥角菌科植物冬蟲夏草菌的子座及其寄主蝙蝠蛾科昆蟲蟲草蝙蝠蛾等的幼蟲尸體的復合體。具有補虛損、益精氣、止咳化痰等功效。近年來由于自然環(huán)境及開采過度的影響，冬蟲夏草的產量日益減少，無法滿足市場的需要。目前國內多采用天然蟲草真菌發(fā)酵法以獲得人工蟲草菌。發(fā)酵蟲草菌粉中的主要化學成分、臨床作用均與冬蟲夏草類似。現(xiàn)主要用于治療免疫系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、肝臟疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病。有研究顯示，轉化生長因子-β1(TGF-β1)是肺纖維化形成與發(fā)展的關鍵性細胞因子,其可促進成纖維細胞增殖和聚集，促進細胞外基質沉積，進而可導致肺纖維化。而Smad7是TGF-β1受體下游的信號轉導抑制性因子，可反饋抑制TGF-β-Smad信號通路，減輕肺纖維化。蟲草菌粉可通過TGF-β-Smad信號通路使Smad7 mRNA上調，進而減少TGF-β1mRNA表達，對兔矽肺纖維化的形成產生一定抑制作用[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)白細胞介素6(IL-6)作為一種重要的促炎癥反應因子參與了矽肺的炎癥反應，而百令膠囊聯(lián)合呼吸康復訓練能明顯降低矽肺合并慢性阻塞性肺疾病患者IL-6水平，改善肺功能，效果顯著[8]。

2 清熱藥提取物

2.1 黃芩黃酮

中藥黃芩具有瀉實火、除濕熱、止血、安胎等功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芩中含的主要化學成分為黃酮類化合物，具有抗菌、抗病毒、抗炎、清熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用。承德醫(yī)學院某課題組研究發(fā)現(xiàn)長期接觸矽塵可引起機體氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡產生大量的自由基及其降解產物，最終引起肺纖維化。單獨及聯(lián)合給予黃芩黃酮、維生素E干預后，其對染矽塵小鼠具有較好的抗氧化應激作用，可明顯增強SOD活力，減少MDA、乳酸脫氫酶(LDH)、羥脯氨酸(Hyp)的產生，對減輕染塵后的肺損傷及延緩肺纖維化具有一定的保護作用[9-11]。

2.2 ?；撬?/h3>

牛黃為牛科動物黃?；蛩５哪懩?、膽管或肝管中的結石。具有清心、化痰、利膽、鎮(zhèn)驚的作用。?；撬嵊址Qβ-氨基乙磺酸，最早由牛黃中分離出來，它是一種機體內源性抗損傷和細胞保護物質，具有多種生物學效應。研究發(fā)現(xiàn)矽肺纖維化首先由矽塵刺激肺組織引起炎癥反應，后期形成纖維增生。牛磺酸可對矽塵誘導大鼠肺組織炎性細胞(巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞)的趨化具有抑制作用[12]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞吞噬粉塵顆粒后，可釋放包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)等大量細胞因子，其中TNF-α活性增加能夠刺激成纖維細胞增生和膠原基質沉積而引發(fā)肺纖維化，而巨噬細胞除了能通過分泌大量細胞活性物質參與矽肺纖維化以外，其凋亡在矽肺纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮重大作用。隨著巨噬細胞凋亡數(shù)量的增加，可能造成肺組織損傷，并加速炎癥后肺纖維化的進程。而?；撬峥赏ㄟ^減少肺組織內TNF-α的表達，抑制巨噬細胞凋亡，進而減輕肺纖維化[13]。

3 活血化瘀藥提取物

3.1 丹參多酚酸鹽及丹參酮

丹參為臨床常用活血化瘀類中藥，具有活血祛瘀，寧心安神，排膿、止痛等功效。丹參多酚及丹參酮是丹參的主要活性成分。具有保護心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)及抗纖維化、抗炎、抗凝、抗抑郁、抗腫瘤等多種作用。近年來其在治療矽肺并發(fā)肺心病方面也起到了積極的作用[14-15]。

3.2 川芎嗪

川芎被稱為血中之氣藥。具有行氣開郁、祛風燥濕、活血止痛等功效。川芎嗪是從川芎根莖中提取出來的一種吡嗪類生物堿，是川芎的主要有效成分之一，具有廣泛的藥理作用。近年發(fā)現(xiàn)川芎嗪對矽塵誘導的肺組織I、III型膠原合成增加有一定的抑制效應，其作用機制可能涉及矽肺纖維化形成過程中的多個環(huán)節(jié)[16]。另有臨床試驗還證實川芎嗪在改善肺功能、心功能，有效降低矽肺患者的肺動脈壓方面也具有積極的作用,且安全性良好[17]。

3.3 姜黃素

姜黃為姜科植物姜黃或郁金的根莖。具有破血、行氣、通經、止痛的功效。姜黃素是一種從姜黃中提取的植物多酚,無毒,現(xiàn)代醫(yī)學認為姜黃素有多種藥理作用,如抗炎、抗纖維化、抗腫瘤、保護肝腎等作用。近年來姜黃素抗矽肺纖維化的研究得到了越來越多的關注。郝小惠等人發(fā)現(xiàn)在矽肺纖維化的發(fā)病機制中，間質細胞的增生與一些致纖維化的細胞因子過度表達密切相關。其中血小板源性生長因子(PDGF)是較強的促成纖維細胞增殖因子?；罨某衫w維細胞分泌PDGF，又能進一步激活靜息成纖維細胞，產生放大效應。而PDGF的活化信號是通過Ras/raf/ERK級聯(lián)通路進行轉導的，其中的ERK(細胞外信號調節(jié)激酶)是該信號轉導系統(tǒng)的重要通路之一，其激活也可促進纖維化的形成。在早期應用姜黃素可以抑制矽肺纖維化大鼠肺組織中重要的致纖維化因子PDGF及ERK1/2的活性形式的表達，進而起到抑制矽肺纖維化的作用[18]。韓剛等人則發(fā)現(xiàn)姜黃素固體分散體還可以直接或間接的抑制SiO2染塵大鼠體內TNF-α、TGF-β1的過度表達，減輕矽肺纖維化[19]。

4 收澀藥提取物

五味子乙素:五味子是常用的滋補固澀類中藥，具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心等功效。五味子的主要成分是木脂素，而五味子乙素是五味子木脂素的主要活性成分之一,具有較強的抗炎和抗氧化損傷作用。藥理研究表明其在治療肝病、心腦血管疾病、腫瘤等疾病中應用前景廣闊。近年來研究發(fā)現(xiàn)五味子乙素對矽肺動物模型也具有保護作用。有實驗觀察到細胞因子和炎癥介質在矽肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。前列腺素E2(PGE2)是炎癥反應的主要炎癥介質之一，誘導型環(huán)氧合酶-2(COX-2)是催化花生四烯酸合成PGE2的一類限速酶，是炎癥反應的中心環(huán)節(jié)。五味子乙素能降低COX-2mRNA表達水平及其主要產物PGE2含量，從而減輕炎癥反應程度，達到保護肺組織的作用[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)五味子乙素還能在不同時間點抑制二氧化硅致大鼠矽肺肺組織MMP-2的表達，在早期肺泡炎時可一過性提高金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-2)的表達，起到抑制MMP-2對肺組織損傷的作用，后期抑制TIMP-2的表達，減緩肺組織纖維化的發(fā)生[21]。

5 化痰止咳平喘藥提取物

桔梗皂甙:桔梗是常用中藥材，具有開宣肺氣，祛痰排膿等功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)桔梗皂苷是桔梗主要的活性成分，具有祛痰、鎮(zhèn)咳、抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)痛、抑制胃液分泌、抗消化性潰瘍等作用。近年研究發(fā)現(xiàn)桔梗皂苷對矽肺有一定的治療作用，可有效改善矽肺患者呼吸功能，這可能與其降低患者血清IL-8和TNF-α水平，抑制炎癥反應有關[22]。

6 祛風濕藥提取物

漢防己甲素:防己是防己科植物粉防己、木防己及馬兜鈴科植物廣防己、異葉馬兜鈴的根。具有行水、瀉下焦?jié)駸岬裙πАh防己甲素又稱粉防己堿，是從中藥粉防己的根塊中提取的一種生物堿，具有鎮(zhèn)痛、消炎、抗過敏、降壓、抗菌等廣泛的藥理作用。近年來其在抗矽肺纖維化方面的研究也取得了較多進展，其可有效減輕矽肺大鼠肺組織實變[23],改善矽肺患者臨床癥狀[24-27],抑制矽肺纖維化，其作用機制可能與其降低自由基水平有關[28]。

7 止血藥及其提取物

7.1 白及多糖及小分子組分

白及是臨床常用中藥材。具有補肺、止血、消腫、生肌、斂瘡等功效。白及中含有聯(lián)芐類、菲類、甾體類、三萜類以及淀粉、葡萄糖等各類化合物近百種。其中白及多糖含量高達30%以上，是白及中主要藥效成分。研究表明白及中的這類化合物具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多種活性。有學者將白及多糖用于治療矽肺模型大鼠，結果發(fā)現(xiàn)其可有效預防肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展[29]。另有學者研究發(fā)現(xiàn)白及多糖對矽肺大鼠機體抗氧化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)具有良好的調節(jié)作用，但不能有效抑制肺纖維化[30]，其有效抑制肺纖維化的成分是白及中小分子藥效成分[31]。白及中究竟何種成分是其抗矽肺纖維化的有效成分目前尚存在爭議，有待今后進一步探討。

7.2 黑木耳粉

木耳又稱黑木耳，是一種營養(yǎng)豐富的食用菌，也是一味藥食同源的中藥材，具有涼血、止血等功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抗凝、提高免疫力、延緩衰老、抗輻射及抗炎等多種作用。黑木耳粉是將黑木耳經浸泡、消毒、水洗、脫水、干燥、粉碎等環(huán)節(jié)制成。有學者通過動物實驗觀察到給予黑木耳粉干預后，可提高染矽塵大鼠體內SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)這兩種重要的抗氧化酶的活性，降低MDA及LDH的含量，從而提高矽肺大鼠體內的抗氧化水平，抑制肺組織纖維化[32-33]。

8 小結

隨著對矽肺發(fā)病機制研究的不斷深入，近年來應用中西醫(yī)結合的方法探討單味中藥及其提取物抗矽肺纖維化機理的研究取得了可喜的進展。但目前的研究仍多處于動物實驗階段，臨床試驗較少。臨床研究又僅停留在療效的觀察階段,對于藥物作用機理的探討不多。今后需進一步加強基礎研究與臨床應用之間的成果轉化，提高新藥研發(fā)速度，造福廣大矽肺患者。