乳腺癌患者血清E-cadherin、sE-cadherin 水平與臨床分期及化療療效的相關性

王 超，舒誠榮，曹愛玲，樂 玲

（咸寧市中心醫(yī)院，湖北科技學院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，咸寧 437100）

乳腺癌（breast cancer，BC）最常見于導管和小葉，從導管發(fā)展的癌癥被稱為導管癌，而從小葉發(fā)展的癌癥被稱為小葉癌［1，2］。此外，還有超過18 種其他亞型的乳腺癌；其中一些癌癥，如原位導管癌，是從侵襲前病變發(fā)展而來的［3］。其治療方法根據癌癥分期和患者年齡不盡相同，主要包括手術、放療、化療、內分泌治療和靶向治療；其中手術類型從乳房保留術到乳房切除術各不相同［4］。但這些治療都需在活組織檢測確診和確定癌癥是否已經擴散后實施，尚未有有效的血清指標已表征這種癌癥的分期和治療效果。研究表明，56 %的小葉乳腺癌中上皮細胞鈣粘附蛋白（E-cadherin）的CDH1 基因失活，84 %小葉乳腺癌中E- cadherin 表達完全喪失［5，6］。因而本研究旨在探討E-cadherin 和可溶性上皮細胞鈣粘蛋白（sE-Cadherin）在不同臨床分期患者中的表達情況，并分析其化療效果，詳述如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集我院2017 年1 月～2018 年11 月接受治療的患者資料，納入標準：確診為乳腺癌［7］，為首次接受治療，KPS 評分大于60［8］；排除標準：合并其他臟器功能不全，患免疫系統(tǒng)疾病，患內分泌疾病，臨床治療不完整。將符合標準的100 例患者納入研究，根據TNM 分期不同分為Ⅰ期組（n=29）、Ⅱ期組（n=41）和Ⅲ期組（n=30），一般資料見下表1，各組間資料差異不顯著（P＞0.05）。

表1 患者一般資料

1.2 臨床分期根據TNM 分期系統(tǒng)進行，其中T 表示腫瘤體積及周圍受累范圍情況，T0 至T4 情況逐步加深；N 表示淋巴結受累情況，N0 至N3 受累范圍逐漸擴大；M 表示是遠處轉移情況。M0 表示無遠處轉移，M1反之。再將患者T、N 和M 分期情況進行匯總，分期從Ⅰ至Ⅳ期不等，如Ⅰ期為T1、N0 和M0，ⅡB 期為T2、N1、M0 或T3、N0、M0。

1.3 血清E-cadherin、sE-cadherin水平檢測 在化療前后檢測患者E-cadherin、sE-cadherin 及其他指標水平。取患者清晨（8：00 前）空腹8 小時外周靜脈血5 mL，加入抗凝管靜置2 小時，后3 000 r/min 離心10 分鐘取血清，-20℃保存待測。使用ELISA 法檢測其中E-cadherin、sE-cadherin 和HMGB1 水平，按照試劑盒（均購于上海內含子生物）說明中步驟操作。

1.4 化療及其效果評估

1.4.1 化療治療方式全部患者推薦使用蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇（PTX）化療（EC-P）方式，表柔比星（批準文號：H2012039，依比威藥品）90 mg/m2，靜脈滴注，21 天為一個周期；上述完成4 周期后，序貫PTX（批準文號：H20059378，海正輝瑞）175 mg/m2，在心電監(jiān)護下3 hrs 靜脈滴注，也為21 天一個周期進行4 個周期；全部方案完成為8 個周期。滴入PTX 之前30 min，給予苯海拉明（批準文號：H41021264，天津藥業(yè)集團）20 mg，肌肉注射；給予鹽酸昂丹司瓊（4 mg/片，批準文號：H10960146，寧波天衡藥業(yè)）2 片，口服?；熯M行7 天后，檢測血常規(guī)，若血紅蛋白大于等于80 g/L、中性粒細胞計數大于等于1.5*109L-1，、血小板大于等于7.5*1010L-1，則繼續(xù)使用PTX 化療；若不在上述范圍內，改用粒細胞集落刺激因子（G-CSF，新瑞白，批準文號：S20150013，齊魯制藥），待骨髓抑制后繼續(xù)化療。

1.4.2 結果判斷化療前后，使用B 超采用最大直徑法檢查乳腺原發(fā)灶大小，病理完全緩解患側原發(fā)腫瘤區(qū)無浸潤癌細胞，臨床完全緩解（CR）檢查時腫瘤消失，臨床部分緩解（PR）腫瘤最大直徑*最大垂直徑減少50%以上，病情穩(wěn)定（SD）腫瘤最大直徑*最大垂直徑減少少于50 %或增加小于25 %，病情進展（PD）腫瘤最大直徑*最大垂直徑增加大于等于25 %。將全部患者按照化療臨床效果進行分組，臨床完全緩解和部分緩解（CR+PR）一組，病情穩(wěn)定和病情進展（SD+PD）一組。

1.5 數據分析刪除無效數據（信息缺失比例＞20%）后導入SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析。計量數據以mean±SD 表示，采用配對t 檢驗進行組內比較，采用獨立樣本t 檢驗進行組間比較；計數資料以n（%）表示，經過半定量化處理后使用χ2或Fisher 精準概率法檢驗；依據數據是否服從二元正態(tài)分布分別采用spearman 或pearson相關分析各監(jiān)測指標間的相關性。如無特殊說明，顯著性水準α=0.05，所有P 值均表示雙側概率。

2 結果

2.1 不同臨床分期患者血清E-cadherin、sE-cadherin水平患者血清E-cadherin 水平隨著臨床分期升高而明顯降低（P＜0.01），sE-cadherin 和HMGB1 水平則隨著臨床分期升高而明顯升高（P＜0.01），見表2。

2.2 血清E-cadherin、sE-cadherin 水平與臨床分期相關性血清E-cadherin 水平與臨床分期呈負相關，sE-cadherin 水平與臨床分期呈正相關（P＜0.05），相關系數分別為-0.357 和0.382，見表3。

表2 不同臨床分期患者血清E-cadherin、sE-cadherin水平

表3 血清E-cadherin、sE-cadherin水平與臨床分期相關性

2.3 血清E-cadherin、sE-cadherin 水平與化療療效相關性化療后，CR+PR 組E-cadherin 水平明顯高于化療前（P＜0.01），sE-cadherin 和HMGB1 水平明顯低于于化療前（P＜0.01），而SD+PD 組合與化療前無明顯差距（P＞0.05）但明顯異于CR+PR 組（P＜0.01），見表4。

表4 血清E-cadherin、sE-cadherin水平與化療療效相關性

2.4 血清E-cadherin、sE-cadherin 水平與化療療效相關性血清E-cadherin 水平與化療療效呈負相關，sE-cadherin 水平與臨床分期呈正相關（P＜0.05），相關系數分別為-0.310 和0.326，見表5。

表5 血清E-cadherin、sE-cadherin水平與化療療效相關性

3 討論

在世界范圍內，BC 是威脅女性生命安全的主要癌癥類型，約占全部病例的四分之一［9，10］。BC 的癥狀包括乳腺腫塊、乳腺形狀變化、乳頭溢液，或皮膚改變、乳頭乳暈異常和腋窩淋巴結腫大等；在疾病遠處傳播的患者中，可能存在骨痛、淋巴結腫大、呼吸短促或皮膚發(fā)黃等現(xiàn)象；但是一些癥狀，如皮膚淺凹和乳頭凹陷，其癥狀不明顯不易及時發(fā)現(xiàn)，因而需要更靈敏的指標表征［10，11］。

本研究分別檢測不同癌癥臨床分期患者血清E-cadherin、sE-cadherin 和HMGB1 指標發(fā)現(xiàn)，相較于Ⅰ期患者，Ⅲ期組患者血清E-cadherin 水平明顯更低，且與臨床分期呈負相關。E-cadherin 是一種由腫瘤抑制基因CDH1 編碼的鈣黏蛋白，CDH1 基因的突變與胃癌，乳腺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌和卵巢癌相關；E-cadherin 表達和功能的喪失被認為通過增加增殖、侵襲和/或轉移促進癌癥的進展。Favaretto 和Kato 等人［12，13］認為，E-cadherin 是上皮癌的生物標志物。報道顯示，正常組織中E-cadherin 陽性表達明顯高于腫瘤增生組織和癌組織，說明隨著組織癌變，其中E-cadherin 表達逐漸減少，與本文血清E-cadherin 水平隨著TNM 分期增加而減少的結果一致［14］。

其后我們對比了不同T N M 患者血清中s Ecadherin 和HMGB1 含量，我們發(fā)現(xiàn)其二者水平均隨著TNM 分期增加而增加，即呈正相關。sE-cadherin 是E-cadherin 的細胞外一游離形式分布的降解片段，微量存在于血清中；近年研究表明，sE-cadherin 在腫瘤患者血清中含量升高，說明其可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和擴散中扮演重要角色，與本文研究結果一致［14，15］。而HMGB1 是一種重要的染色質蛋白，由免疫細胞通過無前導分泌途徑分泌，作為其細胞因子介質在炎癥和損傷機制中起作用；另外巨噬細胞移動抑制因子可以通過激活HMGB1 / TLR4 /NFκB 軸促進乳腺癌轉移［16］。因而TNM 分期越高的患者，血清內HMGB1 含量越高。

我們隨后將全部接受化療的患者按照化療效果進行區(qū)分，CR 和PR 作為效果明顯的一組，而SD 和PD 作為效果不理想的一組，對比兩組血清指標我們發(fā)現(xiàn)，血清E-cadherin 水平與化療療效呈負相關，sE-cadherin和HMGB1 水平與臨床分期呈正相關，這提示化療效果越好的患者血清E-cadherin 含量越高，sE-cadherin 含量越低，這與其各自在機體內作用結果一致。

雖然本文發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清E-cadherin 和sEcadherin 變化趨勢，但由于收集的患者資料時間和完全度問題，未進行化療后隨訪，因而未能分析血清指標變化與患者無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和無病生存期（DFS）之間的關系。因而下一步，我們需要對取得聯(lián)系的患者進行隨訪，直至其聯(lián)系丟失或因癌死亡。隨后統(tǒng)計隨訪數據，分析血清E-cadherin 和sE-cadherin是否為影響乳腺癌患者化療后PFS、OS 和DFS 等指標的危險因素。

綜上所述，不同TNM 分期患者血清E-cadherin、sE-cadherin 水平不同，E-cadherin 水平與臨床分期呈負相關，sE-cadherin 與臨床分期呈正相關；化療前后檢測血清E-cadherin、sE-cadherin 水平可幫助表征乳腺癌預后和復發(fā)情況，為臨床診斷和治療提供依據。