依達(dá)拉奉-阿加曲班對腦梗死患者血流動力學(xué)及神經(jīng)功能缺損的影響

陳庭玉，高 靜，王俊珺

（皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院，宿州 234000）

腦梗死是由多種因素所致腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧等導(dǎo)致局限性腦組織的缺血性壞死或軟化［1，2］。腦梗死患者的腦組織在發(fā)生壞死時會伴隨強(qiáng)烈的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，如若不能及時控制其炎癥和清除氧自由基等物質(zhì)，將會大大增加患者的感染機(jī)會，造成更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損［3，4］。腦梗死患者由于大腦病灶區(qū)血管堵塞不通，引起大腦血流灌注不足，極易出現(xiàn)大腦缺血，改變了大腦血流動力學(xué)，對患者的血管及神經(jīng)造成嚴(yán)重傷害［5］。依達(dá)拉奉是一種氧自由基清除劑，能清除患者的氧自由基，阿加曲班是凝血酶抑制劑，能夠防止血栓形成，控制炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)功能的損傷。本研究采用依達(dá)拉奉和阿加曲班聯(lián)合降低腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的程度及對血流動力學(xué)的影響，旨在為臨床提供一定相關(guān)的治療參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過后，收集患者160 例，均為2017 年1 月～2018 年12 月在本院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的腦梗死患者，按照奇偶數(shù)法隨機(jī)分為觀察組及對照組，每組各80 例。觀察組患者男50 例，女30 例；年齡60～70 歲，平均年齡（65.55±6.22）歲；病程10～20 h，平均病程（15.12±3.23）h；對照組患者男45 例，女35 例；年齡65～75 歲，平均年齡（66.68±5.12）歲；病程8～18 h，平均病程（12.52±3.11）h；兩組患者性別、年齡、病程等一般資料進(jìn)行均衡性比較，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議修訂的腦梗死臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）經(jīng)CT 或M R I 掃描檢查確診為腦梗死；（3）既往無感染性疾病；（4）患者及其家屬對研究知情且自愿參與研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并惡性腫瘤者；（2）肝腎功能不全或心力衰竭者；（3）實(shí)施激素或免疫抑制劑治療［7］；（4）臨床資料不完整及不能接受全程管理者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組給予阿加曲班（商品名 達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：1504014）治療，60 mg阿加曲班加入生理鹽水1000 mL 中，24 h 持續(xù)靜脈泵入，使用2 d 后，將阿加曲班劑量改為10 mg 加入生理鹽水250 mL 中，靜脈滴注，3 h 內(nèi)完成，每天2 次，療程為1 周，總共治療2 個療程。

1.3.2 觀察組在給予阿加曲班的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予依達(dá)拉奉（商品名 必存，南京先聲東元制藥有限公司，批號：20160207）治療，取30 mg 依達(dá)拉奉加入生理鹽水100 mL 中，靜脈滴注，30 min 內(nèi)完成，每天2 次，療程為1 周，持續(xù)治療2 個療程。

1.4 觀察指標(biāo)（1）分別于治療前后采用神經(jīng)功能缺損程度（CSS）評分對兩組進(jìn)行評價，表格共有8 個大項(xiàng)目，即意識（最大刺激，最佳反映）、水平凝視功能、面肌、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力，根據(jù)患者自身具體情況進(jìn)行評分，最高分45 分，最低分0 分。輕型0～15 分，中型16～30 分，重型31～45，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重［8-10］。（2）分別于治療前后 選用美國國立衛(wèi)生院卒中評分（NIHSS）表，對患者意識水平、凝視、視野、面癱、上、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥等情況的嚴(yán)重程度進(jìn)行評價，分值越高越嚴(yán)重。（3）分別于治療前后采集靜脈血5 mL，離心收集血清，經(jīng)Bio-Plex 細(xì)胞因子檢測儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測兩組患者的白細(xì)胞介素6（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）水平。（4）分別在治療前后采集兩組患者空腹肘部靜脈血10 mL，4000 r·min-1離心10 min，取上清液凍存于零下70 ℃冰箱待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清內(nèi)皮素1（ET-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）水平。（5）分別于治療前及治療后1 周、治療后2 周經(jīng)顱腦彩色多普勒檢查兩側(cè)大腦中動脈收縮期血流速度（Vs）、平均血流速度（Vm）、搏動指數(shù)（PI），并記錄數(shù)據(jù)結(jié)果。（6）分別在治療前后采集患者清晨空腹靜脈血液5mL，離心沉淀后分別留取血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法，使用北京陸橋技術(shù)股份有限公司提供的試劑盒對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）進(jìn)行檢測；采用循環(huán)酶法和，使用Roche Modular P800 型全自動生化分析儀對患者血清同型半胱氨酸（Hcy）進(jìn)行檢測。（7）治療效果 包括痊愈（未出現(xiàn)感染癥狀，CSS 評分均低于0 分）、顯效（感染癥狀極少或無，CSS 評分均低于15 分）、有效（感染癥狀被控制，CSS 評分均低于大于15 分，但小于30 分）、無效（感染癥狀突出，CSS 評分等級嚴(yán)重）共3 項(xiàng)指標(biāo)，治療后分別統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床療效，總有效率計(jì)算方式：（痊愈+有效）/組總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0 進(jìn)行處理，有效率以百分率（%）標(biāo)示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；CSS 評分，IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 水平，Vs、Vm、PI 水平采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，治療前后采用配對t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05 差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后CSS 評分比較觀察組和對照組治療前CSS 評分無顯著性差異（P＞0.05），治療后觀察組和對照組CSS 評分均顯著下降（P＜0.05），治療后觀察組的CSS 評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后CSS評分比較（n=80，分）

2.2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較觀察組治療前IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平與對照組相比，均無顯著性差異（P＞0.05）。治療后觀察組和對照組IL-6、TNF-α、ET-1 水平均顯著低于治療前（P＜0.05），VEGF 水平顯著高于治療前（P＜0.05）；治療后觀察組IL-6、TNF-α、ET-1 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），VEGF 水平顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較（n=80，ng·L-1）

2.3 兩組患者治療前后大腦中動脈Vs、Vm、PI 水平比較觀察組治療前Vs、Vm、PI 水平與對照組相比，均無顯著性差異（P＞0.05）。治療后觀察組和對照組Vs、Vm水平均顯著高于治療前（P＜0.05），PI 水平顯著低于治療前（P＜0.05）；治療后觀察組Vs、Vm 水平均顯著高于對照組（P＜0.05），PI 水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后大腦中動脈Vs、Vm、PI水平比較（n=80）

2.4 兩組患者治療前后Hcy、NSE 比較治療前觀察組和對照組Hcy、NSE 水平無顯著性差異（P＞0.05），治療后兩組Hcy、NSE 水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后Hcy、NSE 水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后Hcy、NSE比較（n=80）

2.5 兩組患者治療前后NIHSS 評分比較兩組患者治療前NIHSS 評分無顯著性差異（P＞0.05），治療后兩組患者的NIHSS 評分較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組患者的NIHSS 評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（n=80，分）

2.6 兩組患者治療效果比較觀察組的總有效率為96.25%，顯著高于對照組總有限率83.75%，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者治療效果比較［n=80，n（%）］

3 討論

腦梗死是指腦血管急性血流障礙引起的突然發(fā)生的局灶性腦功能缺損，其梗死部位中心區(qū)的神經(jīng)元因缺血、缺氧、細(xì)胞水腫而迅速出現(xiàn)壞死，周圍的缺血半暗帶由于側(cè)支循環(huán)有大量神經(jīng)元存活［11-13］，在既往的研究中顯示，自由基清除劑是神經(jīng)保護(hù)劑研究的熱點(diǎn)，依達(dá)拉奉是一種含有親脂基團(tuán)的氧自由基清除劑，可以通過清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化，用以減輕患者的神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［14］。阿加曲班是神經(jīng)內(nèi)科治療缺血性腦梗死的新型凝血酶抑制劑，屬于精氨酸衍生物，能夠與凝血酶活性部位發(fā)生可逆結(jié)合，抑制凝血酶活性，發(fā)揮其抗凝作用，與此同時阿加曲班還能調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)［15］。

本研究采用依達(dá)拉奉聯(lián)合阿加曲班治療腦梗死患者，以此觀察其預(yù)防的感染效果和血流動力的變化情況。研究中發(fā)現(xiàn)在治療后觀察組和對照組CSS 評分、NIHSS評分均顯著下降，治療后觀察組的CSS 評分、NIHSS 評分顯著低于對照組，兩種藥物聯(lián)合使用達(dá)到了臨床理想的效果，依達(dá)拉奉的親脂基團(tuán)，可以通過血腦屏障到達(dá)患者的病灶區(qū)域，清除具羥基自由基和抑制鐵離子引起的過氧化損傷，阻止腦水腫和腦梗塞的進(jìn)展，而阿加曲班則有很好的抑制凝血酶活性，能夠滅活與纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶，起到溶栓的效果，兩者聯(lián)合使用，極大的改善腦梗死所致的神經(jīng)功能缺損，提高了患者日常生活活動能力，從而改善腦梗死患者預(yù)后生活質(zhì)量［16，17］。

研究中顯示，治療后觀察組IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平均顯著低于對照組，VEGF 水平顯著高于對照組。梗死的病灶區(qū)因?yàn)樵谌毖欢螘r間后，腦組織氧化受損，使血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管通透性增大，大量炎癥細(xì)胞會通過受損的血管聚集到梗死灶，進(jìn)而加重病灶部位的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平升高［18，19］。依達(dá)拉奉可以準(zhǔn)確的到達(dá)患者的病灶區(qū)，靶向性的清除其有毒性的氧自由基，抑制脂質(zhì)氧化，控制甚至降低內(nèi)皮素的增長，與阿加曲班聯(lián)合使用，利用其對凝血酶具有高度選擇性的特點(diǎn)，對于游離的和與血凝塊相聯(lián)的凝血酶均具有抑制作用，發(fā)揮其溶栓的效果，且保護(hù)了血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子，進(jìn)而控制患者腦梗死的病情發(fā)展，減少患者神經(jīng)損害，在吳強(qiáng)［20］等的研究中對此也有相似的看法，有助于改善IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平。

治療后觀察組Vs、Vm 水平均顯著高于對照組，PI 水平顯著低于對照組，腦梗死病理情況大部分都與動脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)，動脈粥樣硬化易形成斑塊血栓，穩(wěn)定的斑塊含有厚纖維帽及脂質(zhì)壞死核心，造成管腔狹窄，并在局部形成血栓，導(dǎo)致供血區(qū)出現(xiàn)低血流動力學(xué)改變，從而誘發(fā)腦梗死，再者，其斑塊表面不光滑，激活血液中的血小板和凝血因子，導(dǎo)致局部形成血栓，更易造成低血流動力學(xué)改變［21，22］。依達(dá)拉奉能夠消除病灶區(qū)的有毒氧自由基，減少病灶區(qū)的炎癥因子反應(yīng)，以此減少該因子的聚集，利于血流的暢通，阿加曲班抗血小板凝結(jié)，減少病灶再次形成栓塞，并且還能幫助溶栓，讓病灶區(qū)的血管梗塞度減少，增加血流流暢度，保證大腦供血和灌流，以此達(dá)到改變較差的大腦動力學(xué)，使大腦最大程度恢復(fù)供血量，減少因?yàn)楣Ｋ涝斐傻纳窠?jīng)傷害［23］。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合阿加曲班可有效的降低腦梗死患者的IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平，升高患者的VEGF 水平，大大降低了腦梗死患者發(fā)生感染的幾率，對于大腦中動脈依達(dá)拉奉聯(lián)合阿加曲班治療效果甚為明顯，極大的改善了神經(jīng)功能及日常生活活動能力，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用和推廣。