前循環(huán)腦梗死伴TIA 人群臨床預(yù)后及潛在影響機(jī)制探討

王 磊，方云亮，謝 磊

（淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，淮南 232000）

END 是指急性腦梗死在發(fā)病早期即出現(xiàn)病情顯著惡化及持續(xù)性進(jìn)展，該類人群比例約為15%～30%；伴END 患者臨床預(yù)后往往更差，繼發(fā)后遺神經(jīng)病變及死亡風(fēng)險較其他人群更高［1］。相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗研究證實(shí)［2］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)水平異常升高是導(dǎo)致急性腦梗死患者END 發(fā)生重要原因；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)在輕微、短期缺血性刺激下可激活腦部內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制形成，增強(qiáng)自身缺血缺氧耐受能力。顱內(nèi)血管急性短暫性缺血性病變以TIA 最為常見，患者癥狀體征多在發(fā)生1h 內(nèi)明顯緩解或消失，且多無后遺神經(jīng)病變風(fēng)險，故此類人群應(yīng)具有更高中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧耐受程度［3］；另有報道提示，急性腦梗死模型動物如在發(fā)病前出現(xiàn)TIA 則病變范圍較未出現(xiàn)更小，神經(jīng)功能損傷程度亦更輕［4］。本次研究旨在探討前循環(huán)腦梗死伴TIA 人群臨床預(yù)后及潛在影響機(jī)制，為后續(xù)臨床防治工作提供更多參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入前循環(huán)腦梗死患者共74 例中伴TIA 共25 例，未伴TIA 共49 例；未伴TIA 者患者中男性29 例，女性20 例，平均年齡為（63.76±5.85）歲；病變類型：大動脈粥樣硬化型26 例，小動脈閉塞型16 例，心源性栓塞型2 例，不明原因型5 例；合并基礎(chǔ)疾病類型：原發(fā)性高血壓10 例，2 型糖尿病13 例，冠心病20例，高脂血癥18 例，房顫3 例；伴TIA 者患者中男性14例，女性11 例，平均年齡為（63.29±5.75）歲：病變類型：大動脈粥樣硬化型13 例，小動脈閉塞型7 例，心源性栓塞型1 例，不明原因型4 例；合并基礎(chǔ)疾病類型：原發(fā)性高血壓6 例，2 型糖尿病7 例，冠心病9 例，高脂血癥10 例，房顫2 例；伴和未伴TIA 者一般資料比較差異無顯著性（P＞0.05）。患者或家屬簽署知情同意書，且方案方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且顱腦CT/MRI 檢查確認(rèn)前循環(huán)梗死灶存在；②首次發(fā)??；③TIA 判定標(biāo)準(zhǔn)為因缺血所致神經(jīng)功能急性缺失，并在1h 內(nèi)緩解，且無腦梗死證據(jù)；④未伴TIA 者發(fā)病48 h 內(nèi)入院且未見前循環(huán)外受累區(qū)域；⑤伴TIA 者腦則在梗死發(fā)生前存在同側(cè)TIA。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①既往卒中病史；②病變累及后循環(huán)；③TIA 與后續(xù)腦梗死并非同一供血系統(tǒng)；④伴急性腦出血；⑤隱匿性腦梗死；⑥嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病。

1.3 觀察指標(biāo)①神經(jīng)功能損傷程度評價采用NIHSS量表［6］，分別在患者入院和出院時計分；②腦梗死預(yù)后評價采用mRS 量表［6］，在發(fā)病后3 個月內(nèi)計分；③梗死病灶體積計算公式為最大梗死面橫直徑×縱直徑×總梗死層面高度［6］；④hs-CRP 水平檢測采用貝克曼AU3000 型全自動生化分析儀，于入院后第2 天檢測；⑤END 評價方法為患者入院3 天內(nèi)再次評價NIHSS 評分，評價由同一神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成，如再次評價較初次評價增加2 分及以上則判定為END［6］；⑥NF-κB 表達(dá)水平檢測采用Western Blotting，一抗（p65 單抗）和二抗（HRP 標(biāo)記山羊抗鼠IgG）均由Santa Cruz 公司提供；蛋白提取自PBMCs，分別于發(fā)病后1 天、3 天、7d 及12d各采集空腹靜脈血4～5mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法選擇SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)；符合正態(tài)分布計量資料比較采用t 檢驗，以mean±SD 表示；不符合正態(tài)分布計量資料比較則采用Wilcoxon 秩和檢驗，以［M（Q1，Q3）］表示；計數(shù)資料比較采用Fisher 確切概率法，以%表示；檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 伴和未伴TIA 者NIHSS 評分比較伴和未伴TIA 者入院時NIHSS 評分比較差異無顯著性（P＞0.05）；伴TIA 者出院時NIHSS 評分顯著低于未伴TIA 者（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后NIHSS評分比較

2.2 伴和未伴TIA 者梗死病灶體積、mRS 評分及hs-CRP 水平比較伴TIA 者梗死病灶體積、mRS 評分及入院后第2 天hs-CRP 水平均顯著低于未伴TIA 者（P＜0.05），見表2。

表2 伴和未伴TIA者梗死病灶體積、mRS評分及hs-CRP水平比較

2.3 伴和未伴TIA 者END 發(fā)生率比較伴和未伴TIA 者END 發(fā)生率分別為26.53%（13/49），8.00%（2/25）；伴TIA 者END 發(fā)生率顯著低于未伴TIA 者（P＜0.05）。

2.4 不同時間點(diǎn)NF-κB 表達(dá)水平分析伴TIA 者發(fā)病后1 天、3 天、7 天及14 天NF-κB 表達(dá)水平均顯著低于未伴TIA 者（p＜0.05）；同時未伴TIA 者和伴TIA 者發(fā)病后1 天、3 天NF-κB 表達(dá)水平均顯著高于體檢健康者（P＜0.05），見表3。

表3 不同時間點(diǎn)NF-κB表達(dá)水平分析

3 討論

急性腦梗死伴END 患者具有致死致殘率高、遠(yuǎn)期預(yù)后差等特點(diǎn)；近年來相關(guān)研究證實(shí)，END 與急性腦梗死術(shù)非神經(jīng)系統(tǒng)后遺損傷加重及存活率下降密切相關(guān)；而異常炎癥細(xì)胞因子釋放繼發(fā)局部免疫炎性損傷加重在疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可能是END發(fā)生重要始動因素之一［7］。

正常人體內(nèi)血腦屏障能夠有效減輕或消除中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷，但在急性腦梗死患者中因腦部處于明顯缺血缺氧狀態(tài)，多種促炎細(xì)胞因子大量合成分泌，進(jìn)而持續(xù)損傷血管及神經(jīng)細(xì)胞，同時加重血腦屏障損傷，白細(xì)胞通過血腦屏障進(jìn)入缺血腦組織內(nèi)浸潤；同時免疫炎性損傷還可異常激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，加快炎性相關(guān)細(xì)胞因子釋放入血進(jìn)程；此外星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞與白細(xì)胞相互作用還可進(jìn)一步激活促炎細(xì)胞因子釋放，形成惡性循環(huán)，最終引起梗死范圍擴(kuò)大及END 發(fā)生［8］。國外學(xué)者研究證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中白細(xì)胞大量浸潤能夠激活血小板聚集黏附，降低局部微循環(huán)灌注量，從而造成腦部缺血性損傷加重［9］。

本次研究結(jié)果中，伴TIA 者出院時NIHSS 評分、梗死病灶體積及mRS 評分均顯著低于未伴TIA 者，表明急性腦梗死伴TIA 者患者臨床預(yù)后優(yōu)于未伴TIA 者；同時伴TIA 者END 發(fā)生率和入院后第2 天 hs-CRP 水平均顯著低于未伴TIA 者，則進(jìn)一步提示急性腦梗死伴TIA 者患者發(fā)生END 風(fēng)險明顯降低，而這一現(xiàn)象可能與急性腦梗死發(fā)病前TIA 出現(xiàn)能夠提前刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高組織缺血缺氧耐受性及抑制炎癥反應(yīng)水平有關(guān)。急性腦梗死早期hs-CRP 水平已被證實(shí)可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷程度評價及遠(yuǎn)期預(yù)后評估［10］。

NF-κB 是人體內(nèi)關(guān)鍵炎癥反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子之一，其能夠調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因極早期轉(zhuǎn)錄水平，上調(diào)炎癥遞質(zhì)合成釋放水平［11］。已有研究顯示［12-13］，真核細(xì)胞內(nèi)NF-κB 在正常狀態(tài)下多游離存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在組織缺血缺氧損傷發(fā)生后NF-κB 被激活并移位至胞核，調(diào)控多種炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，趨化白細(xì)胞和血小板黏附于微循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤，最終加重微循環(huán)缺血缺氧狀態(tài)。本次研究結(jié)果中，伴TIA者發(fā)病后1 天、3 天、7 天及14 天 NF-κB 表達(dá)水平均顯著低于未伴TIA 者，證實(shí)急性腦梗死伴TIA 患者NFκB 表達(dá)水平更低；筆者推測這一現(xiàn)象TIA 能夠通過降低外周PBMCs 中NF-κB 表達(dá)，拮抗白細(xì)胞激活、趨化及中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，使得血腦屏障損傷減輕有關(guān)；而這還可同時改善腦組織微循環(huán)血流灌注，降低或避免END 發(fā)生。已有研究結(jié)果顯示［14］，TIA 模型大鼠繼發(fā)腦梗死后神經(jīng)組織中炎性細(xì)胞因子水平較單純腦梗死模型大鼠更低，進(jìn)一步支持筆者以上推測。

需要注意納入患者中伴原發(fā)性高血壓比例不足20%，較以往報道更低，筆者認(rèn)為這可能與研究中將隱匿性腦梗死排除有關(guān)；有學(xué)者研究證實(shí)［15］，隱匿性腦梗死人群合并原發(fā)性高血壓比例更高；與癥狀性腦梗死相比，隱匿性腦梗死患者多存在長時間腦部缺血缺氧狀態(tài)，故機(jī)體對于此類損傷耐受性更佳，故發(fā)病后神經(jīng)功能缺損程度反而更輕微，而這一現(xiàn)象可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，故本次研究排除隱匿性腦梗死人群。

研究局限點(diǎn)：①納入樣本量較少、單中心及回顧性設(shè)計使得所得結(jié)論存在偏倚可能；②因患者數(shù)制約，未分析其他類型TIA 對繼發(fā)腦梗死病變的影響；③TIA所具有保護(hù)效應(yīng)具體分子機(jī)制仍未徹底闡明，仍需后續(xù)動物實(shí)驗研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，前循環(huán)腦梗死伴TIA 人群END 發(fā)生風(fēng)險下降、總體預(yù)后優(yōu)于未伴TIA 人群；而這一現(xiàn)象發(fā)生可能與TIA 能有效降低NF-κB 表達(dá)水平，抑制后續(xù)炎癥反應(yīng)有關(guān)。