基于制劑原料物理特性的貞芪利咽顆粒成型工藝優(yōu)選

曹 惠，廖鳳美，吳海軍，趙 寧

（金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，南京 210038）

中藥顆粒劑是在中藥湯劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的現(xiàn)代劑型，具有便于攜帶、穩(wěn)定性好、服用方便的特點(diǎn)。貞芪利咽顆粒是中藥顆粒制劑，分為有糖型和無糖型，由女貞子、黃芪、丹參、澤漆四味中藥組成，具有養(yǎng)陰益血、化痰祛瘀的功效［1］，用于慢性咽炎屬氣陰兩虛兼有痰瘀證，證見：咽部不適，或干燥，或咽癢，或有異物感，或咽灼熱感，清嗓作咳，神情乏力等。本試驗(yàn)基于原料及輔料的物理特性，對該制劑干燥和制劑成型工藝進(jìn)行系統(tǒng)的考察和篩選，針對其生產(chǎn)時(shí)間長，過程控制繁雜進(jìn)行工藝優(yōu)化。

1 材料與方法

1.1 儀器賽多利斯電子分析天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；水分測定儀MA160-1CN 型［賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司］；液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；真空干燥器ZG-13（武進(jìn)市孟河制藥機(jī)械廠）；帶式真空干燥器DGJ-7-10 型（溫州兄弟機(jī)械閥業(yè)有限公司）；脈動(dòng)真空干燥器（常州震華科技）；萬能粉碎機(jī)30B 型（江陰市宏達(dá)機(jī)械制造有限公司）；高效篩粉機(jī)ZS-600 型（江陰市宏達(dá)粉體設(shè)備有限公司）；濕法混合制粒機(jī)HLSH2-6 型（北京航空工藝研究所）；搖擺式顆粒機(jī)LYK160A 型（寶雞忠誠制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；熱風(fēng)循環(huán)蒸汽烘箱CT-C-ll 型（南京鑫長江制藥設(shè)備有限公司）；干法制粒機(jī)（迦南科技，北京國藥龍力）。

1.2 試劑藥材齊墩果酸對照品（批號(hào)110709-201808）、熊果酸對照品（批號(hào)110742-201823）均購自中國食品藥品檢定研究院，女貞子（批號(hào)Z070-1909-01）、黃芪（批號(hào)Z008-1909-01）、丹參（批號(hào)Z046-1909-01）、澤漆（批號(hào)Z069-1909-01）均購自廣東香雪醫(yī)藥有限公司，蔗糖（批號(hào)20190323 嘉興市白浪淀粉制品有限公司），糊精（批號(hào)H190602 江蘇昕宇藥業(yè)有限公司），高粘度糊精（批號(hào)FS001-19-1 江蘇昕宇藥業(yè)有限公司），甜菊素（批號(hào)20171110 曲阜圣仁制藥有限公司），淀粉（批號(hào)190510 安徽山河藥用輔料有限公司），乙醇（批號(hào)1907112601 安徽安特食品股份有限公司）。

1.3 浸膏干燥方法優(yōu)選

1.3.1 不同的干燥方法

1.3.1.1 減壓真空干燥器［2-4］這是一種采用中間加熱法的廂式干燥器，內(nèi)室配有鋼支架和加熱盤管，通過蒸汽加熱空氣，使熱空氣每通過一次物料盤再次得到加熱，可保證室內(nèi)上下層干燥盤內(nèi)物料干燥均勻；同時(shí)通過保持內(nèi)室真空狀態(tài)，使浸膏形成疏松多空的干燥狀態(tài)，便于烘干后浸膏的粉碎操作。在干燥過程中，物料損耗少，但干燥時(shí)間較長，應(yīng)時(shí)刻監(jiān)控干燥溫度、蒸汽壓力和真空度。

1.3.1.2 真空帶式干燥［5］真空帶式干燥是一種可以在真空環(huán)境下，通過加熱對液態(tài)物料實(shí)現(xiàn)連續(xù)投料、連續(xù)蒸發(fā)和連續(xù)收取干料的自動(dòng)化動(dòng)態(tài)干燥工藝，能最大限度的保護(hù)成品的有效成份，成品顆粒有一定的結(jié)晶效應(yīng)，內(nèi)部有微孔、顆粒結(jié)構(gòu)疏松，外觀色澤好，水溶解性好，適合有熱敏性成分保護(hù)要求及粘稠度較高的原料的干燥。

1.3.1.3 脈動(dòng)真空干燥脈動(dòng)真空干燥機(jī)是一種帶夾套廂式干燥器，可以采用蒸汽、電力加熱純化水方式，以熱水為介質(zhì)通過管道，使箱體的內(nèi)層夾板和柜體都均勻加熱，將被干燥的物料處于真空條件下進(jìn)行加熱干燥。利用真空泵進(jìn)行抽氣抽濕，使工作室內(nèi)形成真空狀態(tài)，降低物料的沸點(diǎn)，能在較低溫度下，得到很高的干燥速率，在干燥過程中無任何不純物混入，屬于靜態(tài)真空干燥，故不會(huì)對干燥物料的形體造成損壞，在物料起泡后通過潔凈空氣快速破泡，適合熱敏性物料或?qū)φ承源?、易氧化、工作狀態(tài)比較苛刻的物料干燥，目前是很理想的中藥浸膏干燥設(shè)備。

1.3.2 干燥方法對比優(yōu)選原工藝采用的是減壓真空干燥器。本次試驗(yàn)選用了帶式真空干燥器（樣1）、脈動(dòng)真空干燥器（樣2）、真空干燥器（樣3）、真空干燥器（浸膏+3kg 糊精混合，樣4）進(jìn)行試驗(yàn)考察對比，干燥溫度分別為60℃、80℃、80℃和80℃。表1 為不同干燥方式的工藝參數(shù)。

表1 浸膏干燥工藝參數(shù)

1.4 制粒工藝優(yōu)化

1.4.1 評價(jià)指標(biāo)

1.4.1.1 制劑可行性［6］在當(dāng)前處方和工藝參數(shù)下，判斷制劑是否可行。

1.4.1.2 顆粒得率取合格粒徑顆粒質(zhì)量，再稱取干浸膏粉和輔料質(zhì)量，計(jì)算合格成品顆粒得率，公式為顆粒得率＝［合格粒徑顆粒質(zhì)量／（干浸膏粉質(zhì)量＋輔料質(zhì)量）］×100%。

1.4.1.3 細(xì)粉率過60 目分析篩，粒度分析，計(jì)算細(xì)粉率。

1.4.1.4 溶化性［7］取10g 顆粒置于200mL 熱水中，充分?jǐn)嚢? 分鐘，立即觀察應(yīng)全部溶解（2015 年版《中華人民共和國藥 典》四部通則 0104 顆粒劑項(xiàng)下可溶性顆粒劑）。

1.4.1.5 水分［7］中藥顆粒劑照水分測定法（2015 年版《中華人民共和國藥典》四部通則 0832 法第二法烘干法），水分不得超過8.0%。

1.4.2 成型工藝比較［8］該制劑干浸膏粉末具有較強(qiáng)的吸濕性，且有糖型輔料中含有蔗糖，顆粒易吸濕，基于原料和輔料的物理特性，主要考察的制粒成型方法有濕法制粒、干法制粒。

1.4.2.1 濕法制粒＋熱風(fēng)循環(huán)干燥干浸膏和輔料粉碎后，使用高效濕法制粒機(jī)將其混合，加入適量粘合劑，通過架橋和粘結(jié)作用使粉末聚集在一起制成適宜的軟材，擠壓通過篩網(wǎng)制粒后，放入熱風(fēng)循環(huán)蒸汽烘箱干燥除去水分。在室溫下用循環(huán)風(fēng)干燥濕顆粒，使顆粒硬化，并定時(shí)翻盤避免濕顆粒粘結(jié)。硬化后顆粒在60℃烘干，烘干過程中定時(shí)翻盤使顆粒干燥均勻，直至水分合格，冷卻至室溫后整粒分級過篩。

濕法制粒（有糖型處方）：選用1.3.2 試驗(yàn)的四份干浸膏粉（800g/份），分別按處方稱量，將原輔料粉末干混后，加95%乙醇，攪拌切削制成適宜軟材，20 目制粒，常溫放置2h，60 攝氏度烘干3h，水分控制在3%以下，16 目鋼絲篩整粒，計(jì)算細(xì)粉率。

1.4.2.2 干法制粒［9］干浸膏和輔料粉碎過篩后，混合均勻，在無外加液體粘合劑情況下，壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒，以2 次壓制成型所制得的顆?？偭坑?jì)算顆粒得率。該工藝輔料用量少、耗能低，生產(chǎn)效率高，適用于濕熱敏感型物料。

干法制粒（有糖型處方）：將原輔料粉末混合均勻（干浸膏粉：蔗糖：糊精=1：1：0.5），分別使用不同廠家干法制粒機(jī)進(jìn)行制粒，計(jì)算顆粒得率、細(xì)粉率，觀察溶化性。

干法制粒（無糖型處方）：選用不同粘度的輔料糊精，將原輔料粉末混合均勻（干浸膏粉：糊精：甜菊素=2：3：0.25），使用不同廠家干法制粒機(jī)進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算顆粒得率、細(xì)粉率，觀察溶化性。

2 結(jié)果

2.1 浸膏干燥方法優(yōu)化選用不同的設(shè)備方法進(jìn)行試驗(yàn)，三種不同的方式干燥的浸膏粉末，水分、出膏率、堆密度、齊墩果酸＋熊果酸檢測［10］總百分含量均符合要求，帶式干燥和脈動(dòng)干燥的工作時(shí)長短，出膏率也優(yōu)于真空干燥。真空干燥耗時(shí)長能耗較大，帶式真空干燥耗時(shí)最短體積最大，綜合對比后脈動(dòng)真空干燥器優(yōu)勢明顯。

表2 不同干燥方法的浸膏數(shù)據(jù)

2.2 不同成型工藝制粒情況

2.2.1 濕法制粒（有糖型處方）細(xì)粉率比較四份干浸膏粉濕法制粒后細(xì)粉率見表3。不同方法干燥的浸膏粉對制粒過程和顆粒中間體質(zhì)量無顯著影響，濕法制粒所得顆粒符合要求。

表3 濕法制粒樣品細(xì)粉率

2.2.2 干法制粒（有糖型處方）顆粒情況同一處方不同設(shè)備制粒后合格粒徑顆粒數(shù)據(jù)見表4，細(xì)粉率、得率、溶化性均符合工藝要求?？芍煌O(shè)備廠家的干法制粒機(jī)之間有差異，可能和參數(shù)設(shè)置，生產(chǎn)時(shí)長有關(guān)聯(lián)，設(shè)備使用時(shí)間愈長愈穩(wěn)定，合格率愈高。

表4 干法制粒（有糖型處方）顆粒情況

2.2.3 干法制粒（無糖型處方）顆粒情況使用不同粘度的糊精制粒后合格粒徑顆粒數(shù)據(jù)見表5，細(xì)粉率、得率、溶化性均符合工藝要求?？芍煌O(shè)備廠家的干法制粒機(jī)之間有明顯差異，可能和參數(shù)設(shè)置，操作細(xì)節(jié)有關(guān)聯(lián)。高粘度糊精試驗(yàn)樣品的得率和顆粒硬度明顯優(yōu)于低粘度。

2.2.4 濕法制粒與干法制粒比較從顆粒得率、水分、溶化性、操作難度等方面進(jìn)行比較（表6），濕法制粒、干法制粒均具有制劑可行性，水分、溶化性均符合要求。濕法制粒顆粒均勻美觀，制粒后需及時(shí)進(jìn)行干燥，以防止浸膏粉和糖粉吸濕導(dǎo)致的結(jié)塊和變形現(xiàn)象出現(xiàn)，干燥過程中需定時(shí)翻盤觀察顆粒，顆粒的均勻和粒徑影響著得率和后期分裝時(shí)的裝量穩(wěn)定，操作難度較大。干法制粒顆粒一次得率更高，可通過聯(lián)接分級篩和自動(dòng)上料系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)進(jìn)料-制粒-出料-篩分-二次進(jìn)料的循環(huán)操作，自動(dòng)化程度高，操作簡便易控制，效率高能耗小。

表5 干法制粒（無糖型處方）顆粒情況

表6 濕法制粒與干法制粒數(shù)據(jù)比較

3 討論

中藥浸膏的干燥工藝是制劑過程的重要環(huán)節(jié)之一，影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，必須要結(jié)合浸膏性質(zhì)特點(diǎn)選擇合適的干燥工藝，提高中藥浸膏的質(zhì)量，降低有效成分的損失，同時(shí)應(yīng)不斷改進(jìn)干燥設(shè)備，提高干燥效率，降低能耗。本試驗(yàn)以貞芪利咽浸膏特點(diǎn)對減壓真空干燥、帶式真空干燥和脈動(dòng)整空干燥進(jìn)行綜合考察，篩選出現(xiàn)階段最適宜的干燥工藝，在保證浸膏質(zhì)量的前提下，可提高出膏率，縮短干燥時(shí)間，降低能耗。

濕法制粒、干法制粒都是中藥顆粒劑中常見的制劑成型工藝，各有優(yōu)缺點(diǎn)。本試驗(yàn)以原料浸膏粉和輔料的物理性質(zhì)為考察依據(jù)，以顆粒得率、溶化性、生產(chǎn)效率為評價(jià)指標(biāo)對成型工藝進(jìn)行篩選優(yōu)化，降低了原輔料吸濕性對成型工藝帶來的影響，佐證了干法制粒用于貞芪利咽顆粒的工藝可行性，同時(shí)提高生產(chǎn)效率、降低能耗。