右美托咪定對(duì)開腹肝切除術(shù)患者血清炎性因子的影響

張小寧，趙 媛，劉景詩，劉永平，鄒冰玉

（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410016）

肝門阻斷（Pringle Maneuver）法是肝切除術(shù)中常用的可減少出血的方法，它在為術(shù)者提供干凈清晰的手術(shù)視野的同時(shí)，會(huì)造成肝臟的缺血再灌注損傷（Ischemia reperfusion injury），從而造成肝功能障礙和全身炎癥反應(yīng)，影響手術(shù)治療效果。減輕肝臟缺血再灌注損傷已成為肝葉切除術(shù)圍術(shù)期管理的重點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定（Dexmedetomidine）可以通過降低交感神經(jīng)節(jié)纖維神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少相關(guān)炎性因子的產(chǎn)生，并抑制氧化應(yīng)激，減輕再灌注損傷從而達(dá)到保護(hù)器官功能的作用。本研究通過觀察肝切除術(shù)患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）濃度的變化，分析右美托咪定對(duì)其變化的影響，旨在為圍術(shù)期減輕炎性反應(yīng)提供新的方法，減少肝手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥，加速患者康復(fù)，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。選擇2018 年5 月～2019 年5 月醫(yī)院收治的擬擇期行開腹肝葉切除術(shù)的患者60 人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和右美托咪定組，每組30 例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡18～65歲，ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)且肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A級(jí)；② 擬擇期行開腹肝葉切除術(shù)的患者，術(shù)中需行肝門阻斷且切肝范圍至少兩段，總肝門阻斷時(shí)間大于30min（包括）且小于45min（包括）；③ 自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肝葉切除手術(shù)史；②術(shù)前合并膽管炎；③有精神疾病或溝通有困難者；④有嚴(yán)重心腦血管病史者；⑤合并其他臟器功能不全者；⑥孕婦及處于哺乳期者；⑦急診手術(shù)；⑧肝破裂、肝膿腫患者；⑨有內(nèi)分泌疾病、慢性肺疾病、應(yīng)用免疫抑制劑者；⑩有長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物史、吸毒史和對(duì)麻醉藥物過敏者；凝血功能異?；颊咝g(shù)中聯(lián)合其他部位的阻斷，如實(shí)施了全肝阻斷；術(shù)中大出血（總出血量≥1000mL 或2min內(nèi)出血量≥400mL）；總手術(shù)時(shí)間超過6h術(shù)中出現(xiàn)心律失常，非竇性心律＞4 次/min，持續(xù)5min 以上。

1.3 實(shí)驗(yàn)方案所有患者術(shù)前8h 禁食，2h 禁水，手術(shù)前均不給藥，進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)開放外周靜脈，并監(jiān)測(cè)患者的心率、血壓、血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)，麻醉誘導(dǎo)后行頸內(nèi)靜脈穿刺及橈動(dòng)脈穿刺置管，以監(jiān)測(cè)患者的中心靜脈壓及有創(chuàng)動(dòng)脈壓。麻醉方法：靜脈注射舒芬太尼0.4μg/kg、丙泊酚1mg/kg、咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、順式阿曲庫銨0.3mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)；5min 后插入氣管導(dǎo)管，確定氣管導(dǎo)管位置正確后連接麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，VT8～10mL/kg，RR12～16 次/分，I：E 為1：2；維持PETCO2在35～40mmHg，F(xiàn)iO2為60%；吸入七氟烷濃度1%～2%，靜脈輸注丙泊酚2～6mg/kg/h，瑞芬太尼0.1～0.5μg/kg/min，順式阿曲庫銨0.1～0.2mg/kg/h 進(jìn)行麻醉維持；術(shù)中吸入七氟烷的濃度根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)和BIS 值調(diào)整，維持BIS 值40～60；使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥及血管活性藥物使術(shù)中BP、HR 波動(dòng)幅度不超過基礎(chǔ)值的20%，平均動(dòng)脈壓不低于60 mmHg，若出現(xiàn)BP、HR波動(dòng)幅度大于術(shù)前基礎(chǔ)值的20%，則結(jié)合麻醉深度監(jiān)測(cè)儀綜合分析判斷，具體干預(yù)措施為每次追加舒芬太尼5μg、阿托品0.3mg 或去甲腎上腺素2μg，給藥后待藥物起效，觀察效果，直至生命體征恢復(fù)正常。手術(shù)結(jié)束后送至麻醉復(fù)蘇室進(jìn)行麻醉復(fù)蘇。手術(shù)由同組醫(yī)生完成，每位患者切肝范圍至少兩段，術(shù)中總肝門阻斷時(shí)間大于30min（包括）且小于45min（包括）。右美托咪定用0.9% NaCl 稀釋為4μg/mL 備用，右美托咪定組麻醉誘導(dǎo)前以1μg/kg 的負(fù)荷劑量靜脈泵入，15min 泵完，隨后以0.4μg/kg/h 的速度持續(xù)靜脈泵入，直至手術(shù)結(jié)束前30min。對(duì)照組以相同劑量生理鹽水對(duì)照。

1.4 檢查指標(biāo)及方法分別于肝門阻斷前（T0）、第一次肝門開放后2h（T1）、4h（T2）、6h（T3）采集頸內(nèi)靜脈血4mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α和IL-6 的濃度，嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書進(jìn)行檢測(cè)。記錄術(shù)中補(bǔ)液量、失血量、尿量、舒芬太尼及血管活性藥使用情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者的性別、年齡、體重、ASA 分級(jí)和手術(shù)時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，結(jié)果見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者血清炎性因子濃度的變化由表2 可見，在T0 時(shí)，兩組血清TNF-α和IL-6 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與T0 時(shí)比較，T1、T2、T3 時(shí)兩組血清TNF-α和IL-6 濃度明顯升高（P＜0.05），右美托咪定組血清TNF-α和IL-6 濃度明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組血清TNF-α和IL-6濃度的變化（n=30）

2.3 兩組患者術(shù)中輸液量、失血量、尿量比較表3 結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)中均無輸入血制品，術(shù)中輸液量、出血量、尿量比較無明顯差異，P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者術(shù)中輸液量、失血量、尿量（mL）

2.4 兩組患者術(shù)中血管活性藥物用量情況比較從表4 結(jié)果可見，兩組患者在術(shù)中阿托品、去甲腎上腺素用量比較，無明顯差異，P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組患者術(shù)中血管活性藥物使用情況

3 討論

肝門阻斷法是肝切除術(shù)中常用的控制出血的方法，該方法是通過對(duì)肝動(dòng)脈和門靜脈進(jìn)行阻斷后再實(shí)施肝切除術(shù)，由于肝血供的完全阻斷，從而大大減少了術(shù)中出血量，保障了大范圍肝切除手術(shù)的安全性。肝門血管的阻斷與開放，難免造成肝缺血再灌注損傷［1］。肝缺血再灌注損傷是指由各種原因?qū)е赂窝髦袛嗪?，?jīng)再次血液流通灌注，肝功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷反而加重的現(xiàn)象，如果不能有效控制，甚至可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能衰竭。肝臟缺血再灌注損傷的后果往往取決于缺血時(shí)間的長(zhǎng)短、肝臟儲(chǔ)備功能的強(qiáng)弱等，具體機(jī)制目前尚不完全明確，研究認(rèn)為主要與氧自由基、鈣超載、生物膜損傷、高能磷酸化合物缺乏以及炎性因子的產(chǎn)生等有關(guān)［2］。組織炎癥是缺血再灌注損傷的主要病理變化，參與了組織損傷的全過程，有研究顯示，肝切除術(shù)后產(chǎn)生的過度炎癥反應(yīng)是引起相關(guān)肝細(xì)胞死亡、肝組織破壞，延緩肝細(xì)胞再生，并引起術(shù)后肝功能不全甚至誘發(fā)肝功能衰竭的重要因素之一［3］。大范圍的肝切除術(shù)增加了患者術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，因此如何有效地減輕肝缺血再灌注損傷是減少肝手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥、改善預(yù)后的關(guān)鍵因素之一［4］。

本研究選擇TNF-α和IL-6 作為血清炎性因子的研究指標(biāo)，是因?yàn)樗鼈兌际蔷哂写硇缘拇傺准?xì)胞因子，在術(shù)中術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)中起到重要作用，可加速器官損傷。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，并參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，可誘導(dǎo)激活某些活性物質(zhì)，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從而引起組織器官損害。IL-6 也是引起早期組織損傷的較敏感的指標(biāo)，可誘導(dǎo)急性期反應(yīng)分子并刺激肝細(xì)胞。肝缺血－再灌注期間庫普弗細(xì)胞受到強(qiáng)烈刺激，激活的庫普弗細(xì)胞釋放出大量促炎因子，過量的TNF-α和IL-6 誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致肝組織損傷，因此TNF-α和IL-6是機(jī)體急性期炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物［5］。

通過對(duì)兩組血清TNF-α和IL-6 濃度進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在T0 期，TNF-α和IL-6 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與T0 時(shí)比較，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組TNF-α和IL-6 均顯著升高，但觀察組明顯低于對(duì)照組，對(duì)照組升高更加明顯。結(jié)果表明，肝門阻斷后兩組炎性因子均逐漸升高，提示發(fā)生了炎癥損傷，而右美托咪定的使用降低了肝缺血再灌注引起的血清炎性因子升高的幅度，該藥是一種新型高選擇性α2-腎上腺受體激動(dòng)劑，具有較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及降低心肌耗氧量的作用，還可以抑制交感神經(jīng)活性，增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮性，維持呼吸和循環(huán)功能的穩(wěn)定，且能保證患者正常的免疫反應(yīng)［6］。朱焱林等［7］的既往研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可減少促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6 等的產(chǎn)生及釋放，在抑制圍術(shù)期炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕缺血－再灌注損傷等方面均具有重要的作用，本研究結(jié)果與其相一致。兩組患者術(shù)中補(bǔ)液量、失血量及尿量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血管活性藥物用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，右美托咪定可輔助全身麻醉藥提高麻醉效果［8］，還可以因其對(duì)交感神經(jīng)的抑制造成低血壓及心動(dòng)過緩的發(fā)生，所有術(shù)中需用血管活性藥物的患者在使用小劑量去甲腎上腺素及阿托品干預(yù)后，生命體征均恢復(fù)正常，無持續(xù)性難以糾正的低血壓及心動(dòng)過緩情況發(fā)生，且補(bǔ)液量、出血量及尿量無差別。因此，我們認(rèn)為，術(shù)中右美托咪定小劑量持續(xù)泵入是安全的。

綜上所述，術(shù)前給予右美托咪定的負(fù)荷劑量，然后持續(xù)以0.4μg /（kg·h）的速度靜脈泵入至術(shù)畢前30min 是安全的，且能夠降低肝缺血再灌注引起的血清炎性因子濃度的升高，有助于減輕肝門阻斷引起的炎癥反應(yīng)。