Rh-EPO 治療急性缺血性腦梗死臨床療效及對血清HIF-1α的影響

劉 超，陳靈芝，王會(huì)娜，劉俊鶴，王叢萌，石秋艷

（廊坊市第四人民醫(yī)院，廊坊 065700）

急性缺血性腦梗死是一種突發(fā)性的缺血性神經(jīng)損傷，可能造成局灶性腦缺血并伴有永久性腦梗死，占全部腦卒中的60%～80%［1］。該病起病急，致死率及致殘率高，治療難度大［2］，盡快改善患者腦缺血區(qū)的血液循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，對患者預(yù)后發(fā)揮重要作用［3］。天然促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種酸性糖蛋白，是促進(jìn)骨髓造血系統(tǒng)使得紅系母細(xì)胞進(jìn)行增殖、分化、成熟的造血因子［4］。而重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，Rh-EPO）與EPO 生物學(xué)作用基本一致，能夠通過受損血腦屏障改善神經(jīng)元損傷，對腦梗死等有良好的治療效果［5］。本研究采用Rh-EPO 治療急性缺血性腦梗死患者，取得一定效果，報(bào)告如下。

1 一般資料

1.1 資料與方法選取2019 年2 月～2019 年8 月來我院就診的急性缺血性腦梗死患者200 例，隨機(jī)分成對照組和觀察組，各100 例。對照組男59 例，女41 例；年齡51～71 歲，平均年齡（58.36±7.23）歲；根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表［6］（NationalInstitutes of Health Stroke Scale，NIHSS）輕度41 例，中度38 例，重度21 例。觀察組男60 例，女40 例；年齡52～73 歲，平均年齡（59.01±7.12）歲；輕度40 例，中度39 例，重度21 例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合急性缺血性腦梗死［7］診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均通過顱腦CT 或MRI 證實(shí)；②發(fā)病48 小時(shí)內(nèi)入院患者；③意識(shí)清楚；④所有患者均知情并同意參與本研究；⑤本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①有缺血性或出血性腦梗死病史患者；②伴發(fā)嚴(yán)重的心、肝、腎疾病及惡性腫瘤患者；③伴發(fā)免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病患者；④發(fā)病前1 個(gè)月服用影響免疫功能藥物；⑤伴有腦外傷患者；⑥有意識(shí)障礙患者。

1.4 治療方法對照組采取常規(guī)治療：維持患者呼吸功能，采用阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078），每次100mg，一日一次；血塞通（南白藥集團(tuán)文山七花有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z53020833），一次0.1g，一日3 次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，采用Rh-EPO（成都地奧九泓制藥廠，國藥準(zhǔn)字S20020060）治療，3000IU/次，每周3 次，兩組均治療2w。

1.5 觀察指標(biāo)（1）兩組治療前后NIHSS 評(píng)分比較：治療前后，采用NIHSS 評(píng)分對兩組患者進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分，評(píng)分為0～45 分，評(píng)分越高，損傷越嚴(yán)重。（2）兩組治療后臨床療效［8］比較：治愈：與治療前相比，治療后NIHSS 評(píng)分降低程度在90%以上。顯效：與治療前相比，治療后NIHSS 評(píng)分降低程度在50%～89%范圍之內(nèi)。有效：與治療前相比，治療后NIHSS 評(píng)分降低程度在15%～49%范圍之內(nèi)。無效：與治療前相比，治療后NIHSS 評(píng)分下降程度小于49%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。（3）兩組治療前后缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）以及炎癥因子水平比較：治療前后，采集兩組患者靜脈血5ml，離心10min，收集上層血清，采用ELISA 試劑盒檢測HIF-1α、HGF、血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，ELISA 試劑盒購于上海酶聯(lián)生物有限公司。（3）兩組患者不良反應(yīng)比較：記錄治療期間兩組患者不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以mean±SD 表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS 評(píng)分比較治療后，兩組NIHSS 評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），結(jié)果見表1。

表1 兩組NIHSS評(píng)分比較（分）

2.2 兩組臨床療效比較治療后，觀察組的總有效率為71.00%，高于對照組的57.00%（P＜0.05），結(jié)果見表2。

表2 兩組臨床療效比較（n，%）

2.3 兩組HIF-1α、HGF 比較治療后，兩組HIF-1α、HGF 均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05），結(jié)果見表3。

表3 兩組HIF-1α、HGF比較

2.4 兩組炎癥因子比較治療后，兩組TNF-α、IL-6均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05），結(jié)果見表4。

表4 兩組炎癥因子水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)情況治療期間，兩組不良反應(yīng)無明顯差異（P＞0.05），結(jié)果見表5。

表5 兩組不良情況比較（n，%）

3 討論

急性缺血性腦梗死是心血管內(nèi)科常見疾病，主要因腦供血血管閉塞、狹窄等造成腦組織缺血缺氧性壞死而導(dǎo)致［9］。發(fā)病后易并發(fā)吞咽障礙，認(rèn)知障礙和“三偏征”（偏癱、偏盲、偏身感覺障礙）等后遺癥［10］，因而需要對其進(jìn)行有效治療。EPO 是由腎臟和胚胎肝臟產(chǎn)生的一種糖蛋白，能夠減輕腦水腫、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗炎性反應(yīng)，改善腦缺血周圍組織氧供［11］；而Rh-EPO 與EPO 具有同樣生物學(xué)作用，能夠有效減輕缺血缺氧性腦損傷。急性缺血性腦梗死，人體自身雖能產(chǎn)生EPO，但短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的量可能不夠或合成EPO潛伏期長，而給予Rh-EPO 可增加其對神經(jīng)的保護(hù)。楊飛云等［12］研究表明Rh-EPO 減輕ACI 患者的炎癥反應(yīng)，改善患者的臨床癥狀、神經(jīng)功能及生活質(zhì)量。而本研究中，治療后，觀察組NIHSS 評(píng)分低于對照組，觀察組的總有效率為71.00%，高于對照組的57.00%，說明Rh-EPO 能有效改善患者神經(jīng)功能。原因在于Rh-EPO可有效調(diào)節(jié)紅細(xì)胞及相關(guān)蛋白生成，提高血液的攜氧功能，能夠促進(jìn)腦梗死后缺血損傷的血流重建，很好地保護(hù)了患者的神經(jīng)功能，有效緩解了腦損傷程度［13］。

HIF-1α是被低氧激活的核轉(zhuǎn)錄因子，作為調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心轉(zhuǎn)錄因子，廣泛的表達(dá)于哺乳動(dòng)物的各種組織細(xì)胞，作用涉及到炎癥、血管生長、血管收縮、骨髓造血等，通過調(diào)節(jié)其靶基因的表達(dá)促進(jìn)或者抑制細(xì)胞凋亡［14］。蔣瑞沖等［15］研究表明血清HIF-1α水平在腦卒中發(fā)生后24h 即可見升高，之后持續(xù)維持在較高狀態(tài)，且血清HIF-1α水平與梗死體積呈正相關(guān)，提示HIF-1α可能在腦卒中后的早期神經(jīng)功能損傷中起到一定作用。HGF 是一種特異性血管新生因子，能夠有效擴(kuò)張血管平滑肌、減少毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕缺血損傷而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞［16］。治療后，兩組HIF-1α、HGF 均較治療前下降，且觀察組低于對照組，說明Rh-EPO 可有效改善患者早期神經(jīng)功能損傷。Rh-EPO 能夠與與鄰近神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞上其特異性受體EPOR 結(jié)合，形成二聚體，起到保護(hù)神經(jīng)作用，同時(shí)對缺血造成的內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的損害可起到持續(xù)誘導(dǎo)修復(fù)的作用，從而有效改善患者早期神經(jīng)功能損傷［17］。

眾所周知，缺血性腦卒中的基本機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化，而炎癥機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展、斑塊的破裂、血栓的形成以及腦卒中發(fā)揮著重要作用［18］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的TNF-α主要由小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞合成，由于其可活化白細(xì)胞并介導(dǎo)IL-1、IL-6 等多種炎性介質(zhì)的釋放，因此在激發(fā)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起核心作用［19］。來小音等［20］研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6參與了腦梗死血液高凝狀態(tài)的形成，TNF-α與血凝塊的硬度相關(guān)，可能是促進(jìn)腦梗死患者血栓形成的重要因素。李菊琴等［21］采用丹紅注射液聯(lián)合曲克蘆丁治療急性腦梗死的臨床療效較好，能夠改善患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α和IL-6 水平和患者凝血功能，并改善患者神經(jīng)功能。本研究中治療后，兩組TNF-α、IL-6 均較治療前下降，且觀察組低于對照組，說明Rh-EPO 能有效改善患者炎癥因子水平。Rh-EPO 可增加腦內(nèi)谷胱甘肽氧化物酶的活性以減輕神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷［22］，并發(fā)揮局部抗炎作用。治療期間，兩組不良反應(yīng)均較低且無明顯差異，說明Rh-EPO 具有一定安全性。

綜上，Rh-EPO 治療急性缺血性腦梗死患者能有效改善患者神經(jīng)功能損傷，有效抵抗炎癥，且具有一定安全性。