新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療早中期宮頸癌的效果及與病理組織中COX-2表達(dá)的關(guān)系

趙廣超 李林娟 李文華

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率已位于中國(guó)女性惡性生殖系統(tǒng)腫瘤之首，全球女性惡性腫瘤的第2位[1]。近年以來，隨著環(huán)境因素及文化理念的相繼改變，宮頸癌患病率呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)，同時(shí)逐漸趨于年輕化，對(duì)廣大婦女的健康及生命造成嚴(yán)重威脅[2]。宮頸癌的治療以根治性手術(shù)為主，然而，其仍存在易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等弊端[3]。新輔助化療(NACT)是一種新的治療宮頸癌的手段，在對(duì)腫瘤大小縮小的同時(shí)，還可以降低臨床分期、消除散播在外的部分病灶[4]。本研究采用NACT聯(lián)合手術(shù)應(yīng)用于早中期宮頸癌患者的治療，旨在探究其臨床效果及與宮頸組織中COX-2表達(dá)的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年1月我院收治的早期宮頸癌患者128例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組(n=64)和觀察組(n=64)。對(duì)照組年齡35～66歲，平均(48.64±8.24)歲；根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)分期：Ⅰb期20例、Ⅱa期22例、Ⅱb期22例；術(shù)后病理分化程度：高分化17例，中分化22例，低分化25例；觀察組年齡34～64歲，平均(48.54±8.59)歲；據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)分期：Ⅰb期18例、Ⅱa期23例、Ⅱb期23例；術(shù)后病理分化程度：高分化19例，中分化21例，低分化24例。2組患者一般資料之間經(jīng)比較差異不顯著(P>0.05)，組間能夠比較分析。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過本研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)經(jīng)病理檢查結(jié)果確診為宮頸癌患者，且根據(jù)FIGO分期為Ⅰb～Ⅱb期；(2)年齡在34～66歲之間者；(3)所有患者KPS評(píng)分>70分；(4)術(shù)前相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；(5)意識(shí)清楚，且愿意配合治療者；(6)本次研究均取得患者及其家屬的知情同意權(quán)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及合并血液系統(tǒng)者；(2)不能耐受化療或?qū)ο嚓P(guān)藥物過敏者；(3)在參與本次研究時(shí)，還參與其他臨床研究者；(4)合并心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙者；(5)資料不全，無法判定療效者等。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者直接給予根治性手術(shù)治療。觀察組患者在根治性手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合NACT治療：選取DMB方案進(jìn)行術(shù)前動(dòng)脈灌注，DMB方案：順鉑(DDP)+博萊霉素(BLM)+絲裂霉素(MMC)。操作步驟：首先，采用利多卡因進(jìn)行局部麻醉；然后以股動(dòng)脈作為本次穿刺點(diǎn)，進(jìn)行插管，在左右側(cè)子宮動(dòng)脈上下分支前0.5 cm處送入4F-Cobra導(dǎo)管，操作時(shí)需小心，以防止導(dǎo)管進(jìn)入輸尿管或子宮動(dòng)脈膀胱分支，子宮動(dòng)脈血液循環(huán)狀態(tài)采用數(shù)字減影血管造影(DSA)顯現(xiàn)；之后注入博萊霉素25～30 mg/m2，順鉑65～70 mg/m2，絲裂霉素10～15 mg/m2等化療藥物；之后造影下，選取明膠海綿顆粒進(jìn)行2側(cè)子宮動(dòng)脈的栓塞，直至造影提示栓塞良好?；煏r(shí)間：每個(gè)療程7 d，共進(jìn)行2個(gè)療程的化療處理，對(duì)化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)采取對(duì)癥治療。術(shù)后處理：給予2組患者常規(guī)抗感染治療，并遵醫(yī)囑臥床1 d。治療后3周評(píng)估效果。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)2組患者術(shù)后療效；(2)2組患者術(shù)后病理檢查結(jié)果：宮旁累及率、脈管浸潤(rùn)率、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、切緣陽性率；(3)2組患者術(shù)后腫瘤標(biāo)志物變化：細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)及鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)的測(cè)定選用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法(ELISA)；(4)術(shù)后不良反應(yīng)：包括血紅蛋白減少、血小板減少、周圍神經(jīng)炎、肌酐升高等；(5)化療前后宮頸組織中COX-2蛋白表達(dá)情況：COX-2表達(dá)采用免疫組化(SP)染色測(cè)定。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后臨床療效參照相關(guān)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：病灶全部清除為完全緩解(CR)；病灶清除50%以上為部分緩解(PR)；病灶清除50%以下或增大<25%為疾病穩(wěn)定(SD)；病灶增大>25%為疾病進(jìn)展(PD)?？傆行镃R+PR。采用半定量標(biāo)準(zhǔn)判定COX-2免疫組化陽性表達(dá)情況：無陽性細(xì)胞為陰性(-)；陽性細(xì)胞≤25%為弱陽性(+)；陽性細(xì)胞>25%～50%為中度陽性(++)；陽性細(xì)胞>50%則為強(qiáng)陽性(+++)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后療效比較

觀察組總有效率為62.50%，對(duì)照組有效率為42.19%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.293，P=0.021)。見表1。

表1 2組術(shù)后療效比較(例，%)

2.2 術(shù)后轉(zhuǎn)移率比較

術(shù)后觀察組的切緣陽性率、宮旁累及率、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管浸潤(rùn)率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者術(shù)后轉(zhuǎn)移率比較(例，%)

2.3 2組患者術(shù)后腫瘤標(biāo)志物變化比較

術(shù)后觀察組SCC-Ag、CYFRA21-1低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較

2組患者血紅蛋白減少、血小板減少、周圍神經(jīng)炎、肌酐升高的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組患者術(shù)后腫瘤標(biāo)志物水平比較

表4 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較(例，%)

2.5 2組宮頸癌組織COX-2蛋白表達(dá)情況比較

經(jīng)過NACT治療后觀察組宮頸組織中COX-2蛋白表達(dá)陽性率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組術(shù)前COX-2在宮頸癌組織中的表達(dá)情況比較(例，%)

3 討論

宮頸癌是婦科常見腫瘤，隨著醫(yī)療水平的提高和宮頸篩查的規(guī)范化，檢出率不斷增加。劉丹[6]研究顯示，每年新發(fā)的宮頸癌數(shù)量約占婦科腫瘤的15%，約有50萬。近年來對(duì)于宮頸癌早中期患者的治療，已經(jīng)成為了臨床醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注的問題。

手術(shù)治療是針對(duì)早中期宮頸癌患者的主要治療方式，但術(shù)后極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而且治療效果欠佳。有學(xué)者提出[7-8]，NACT有效減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，縮小腫瘤，從而提高手術(shù)成功率，改善預(yù)后。Yamaguchi等[9]對(duì)66例宮頸癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，采用NACT治療后緩解率可高達(dá)75.8%，而且患者可以耐受其產(chǎn)生不良反應(yīng)。Xiong等[10]報(bào)道顯示，化療可顯著減少宮頸深間質(zhì)侵犯及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不過結(jié)果中1年復(fù)發(fā)及總存活率無顯著差異。白煜等[11]在對(duì)NACT方案進(jìn)行研究后顯示，術(shù)前聯(lián)合化療，一方面可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡；另一方面，可有效輔助手術(shù)對(duì)相關(guān)病灶的完整切除。本研究采用NACT聯(lián)合手術(shù)治療，結(jié)果顯示：觀察組術(shù)后臨床總有效率顯著高于對(duì)照組；觀察組的術(shù)后轉(zhuǎn)移率顯著低于對(duì)照組；2組患者血紅蛋白減少、血小板減少、周圍神經(jīng)炎、肌酐升高的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明NACT聯(lián)合手術(shù)治療可有效減少術(shù)后轉(zhuǎn)移率，減低腫瘤分期，提高臨床總有效率，且不增加患者手術(shù)不良反應(yīng)。

腫瘤標(biāo)志物可對(duì)宮頸癌患者的化療效果進(jìn)行評(píng)估及病情早期診斷。邱令法等[12]研究結(jié)果顯示，經(jīng)過化療后，宮頸癌患者SCC-Ag、CYFRA21-1明顯下降。SCC-Ag作為宮頸鱗癌最重要的腫瘤標(biāo)志物，其雖在正常宮頸鱗狀上皮中也有表達(dá)，但在腫瘤組織表達(dá)明顯增高。相關(guān)報(bào)道顯示[13-14]，NACT不僅可以減少腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，而且可以明顯減弱腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)度。本次研究結(jié)果顯示：觀察組SCC-Ag、CYFRA21-1且顯著低于對(duì)照組。表明NACT聯(lián)合手術(shù)治療可顯著降低早中期宮頸癌患者腫瘤標(biāo)志物水平，減輕腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)程度。COX-2參與腫瘤的發(fā)生，并促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制為：促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，并抑制正常細(xì)胞的凋亡。陽袁莉[15]研究發(fā)現(xiàn)，COX-2的表達(dá)情況與NACT療效有關(guān)，高濃度的化療藥物可通過抑制COX-2的表達(dá)，來達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，縮小腫瘤體積，增加手術(shù)成功率的目的。王惠霞等[16]通過研究COX-2在宮頸組織中的表達(dá)情況，在宮頸癌發(fā)展階段，COX-2蛋白呈高表達(dá)狀態(tài)，故此認(rèn)為COX-2蛋白的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系。本研究結(jié)果顯示：經(jīng)過NACT治療后宮頸組織中COX-2蛋白表達(dá)陽性率明顯低于對(duì)照組。表明NACT聯(lián)合手術(shù)治療可明顯降低COX-2蛋白的表達(dá)水平，降低宮頸癌組織細(xì)胞的增殖活性，延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

綜上，NACT聯(lián)合手術(shù)可有效降低早中期宮頸癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移率，降低SCC-Ag、CYFRA21-1表達(dá)水平，提高臨床總有效率，且不增加不良反應(yīng)，并能顯著改善預(yù)后。NACT聯(lián)合手術(shù)可有效降低病理組織中COX-2表達(dá)水平，降低宮頸癌組織細(xì)胞的增殖活性，延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展。