金水寶膠囊聯(lián)合利拉魯肽注射液對糖尿病腎病患者炎癥因子、蛋白尿的影響及臨床療效觀察

吳小芬,韓鳳霞,李 巖,徐 進,羅曉紅

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四醫(yī)院內(nèi)分泌科,蘭州 甘肅 730050)

隨著人們飲食習慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變及營養(yǎng)狀況的不斷改善,脂肪的攝入增加使糖尿病(DM,diabetes mellitus)患者數(shù)量不斷上升,成為了繼心血管疾病及惡性腫瘤后第三大嚴重影響人類生活水平的疾患[1]。DM多伴隨各種代謝性疾病,多數(shù)患者會并發(fā)心、腦、腎等器官損傷[2]。糖尿病腎病(DN,diabetic nephropathy)是繼發(fā)于DM的、以微血管損害為主的慢性腎小球病變,并多繼發(fā)于2型糖尿病(T2DM,type 2 diabetes mellitus),成為目前終末期腎臟病(ESRD,end stage renal disease)的第二大病因[3]。DN首先表現(xiàn)為微量蛋白尿,進而發(fā)展成臨床蛋白尿,并最終導致數(shù)年甚至數(shù)十年腎功能異常[4]。DN患病率為20%～30%,是DM患者致殘和死亡的主要原因之一。因此,積極防治DN對減少或延緩ESRD的發(fā)生具有重要意義。

研究發(fā)現(xiàn),DN患者早期多會出現(xiàn)微量蛋白尿,如不能有效控制則尿蛋白大量增加,持續(xù)高于200 μg/min時將引起腎功能損傷乃至腎功能衰竭[5]。另一方面,DM是一種慢性低滴度的炎癥反應,腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等多種炎癥因子與DN的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[6]。因此,控制尿蛋白和炎癥因子水平有助于緩解DN的發(fā)展,而中西醫(yī)結(jié)合治療對此的療效更佳[7-8]。利拉魯肽注射液(liraglutide injection)是臨床常用的降糖藥物,臨床療效顯著,但長期應用耐藥性不斷升高[9],而中醫(yī)藥治療可有效降低血糖,且對于多種并發(fā)癥作用顯著[10]。金水寶膠囊具有降血糖、降壓、抗炎、抗氧化損傷、清除氧自由基、舒張血管、刺激甾體激素生成、調(diào)節(jié)心率等作用[11]。研究觀察利拉魯肽聯(lián)合金水寶膠囊對DN患者炎癥因子、蛋白尿的影響,并評價其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2019年7月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四○醫(yī)院治療的DN患者116例,隨機分為2組,每組各58例。觀察組男32例、女26例,年齡37～86歲,平均年齡(59.32±6.58)歲,病程5～37 a;對照組男30例、女28例,年齡35～88歲,平均(57.01±6.46)歲,病程4～36 a。2組患者的一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

(1) 西醫(yī)診斷標準 2型糖尿病的診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[12]相關(guān)標準,即具有多飲、多尿、多食、體重下降等典型糖尿病癥狀,隨機血糖≥11.1 mmol/L,空腹血糖≥7.0 mmol/L,口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)時2 h血糖≥11.1 mmol/L。DN的診斷符合《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[13],診斷為早期DN(Ⅲ期),即持續(xù)性微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER)為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。

(2) 中醫(yī)診斷標準 中醫(yī)診斷及辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]與《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[15],主癥:神疲乏力,咽干口燥,氣短懶言,口黏欲飲,尿濁;次證:面肢浮腫,手足心熱或五心煩熱,腰脊酸痛,自汗或盜汗,面色晦暗,頭暈,失眠;舌:舌紅少津,或舌淡苔白,或舌苔白膩,或舌暗淡有瘀點、瘀斑;脈:脈細弱或沉細無力。

1.3 納入標準

①同時符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)診斷標準;②近期未接受治療;③無任何腎病類原發(fā)病;④自愿參與本次調(diào)查研究且簽署了知情同意書。

1.4 排除標準

①原發(fā)性腎病、過敏性紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎及其他因素所致腎損傷或腎病患者;②合并有心、肝和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者;③近期有呼吸道等感染性疾病患者;④精神障礙患者;⑤近期有手術(shù)史患者;⑥終末期糖尿病腎病及1型糖尿病患者;⑦合并風濕性疾病或自身免疫性疾病、長期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素患者;⑧妊娠期或哺乳期婦女;⑨對利拉魯肽過敏或副作用不耐受患者。

1.5 剔除標準

①依從性差,中途擅自停藥、換藥或加用其他影響療效判定、安全性評價的患者;②實驗期間自行退出的患者;③發(fā)生嚴重不良事件需退出實驗的患者。

1.6 藥品

金水寶膠囊(濟民可信?),批準文號:Z10890003,規(guī)格:0.33 g/粒,72粒/瓶,江西濟民可信金水寶制藥有限公司生產(chǎn);利拉魯肽注射液(諾和力?),批準文號:J20160037,規(guī)格:3 mL∶18 mg,預填充注射筆,丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)。

1.7 治療方法

2組均進行常規(guī)治療,包括健康知識教育、低鹽、低脂、低糖飲食、合理規(guī)律的體育運動等。

對照組給予利拉魯肽注射液,起始劑量0.6 mg/次,每日1次,皮下注射;FPG>7.8 mmol/L及餐后2 h血糖>11.8 mmol/L時,劑量增至1.2 mg/次,每日1次;每2周進行調(diào)整,每日最大劑量≤1.8 mg。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予金水寶膠囊,3粒/次,每日3次。2組療程均為3個月。

1.8 觀察指標

炎癥指標:采用ELISA法測定IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α水平。

蛋白尿指標:采用全自動生化分析儀監(jiān)測24 h尿蛋白定量值(NDBDL)、尿白蛋白排泄率(UAER)、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。

臨床療效評價標準:參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關(guān)療效標準[14]。顯效:患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),且NDBDL降低≥50%,患者腎功能正常;有效:患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),NDBDL降低<50%,患者腎功能基本正常;無效:治療后臨床癥狀無明顯改善,甚至出現(xiàn)惡化,實驗室檢測指標無明顯改善。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者炎癥因子的比較

與治療前相比,治療后2組患者的血清IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α均明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳細數(shù)據(jù)見表2。

表2 2組患者炎癥因子的比較

2.2 2組患者蛋白尿指標的比較

與治療前相比,治療后2組患者的NDBDL、UACR、UAER均顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的NDBDL、UACR、UAER均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳細數(shù)據(jù)見表3。

表3 2組患者蛋白尿指標的比較

2.3 2組患者臨床療效的比較

治療后觀察組患者總有效率(94.83%)明顯高于對照組患者(79.31%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳細數(shù)據(jù)見表4。

表4 2組患者臨床療效的比較

2.4 2組患者不良反應比較

觀察組有2例腹痛、1例頭痛,對照組有2例嘔吐、1例頭痛,2組的不良反應發(fā)生率均為5.17%,無顯著差異(P>0.05)。

3 討論

DN初期不易被察覺,臨床癥狀主要表現(xiàn)為腎臟病理性肥大、腎小球濾過高等,可通過調(diào)節(jié)血糖對病情進行控制;若不能及時治療,患者將出現(xiàn)腎小球上皮細胞改變、腎小球硬化、腎盂腎炎等腎功能下降,以及蛋白尿、水腫甚至腎衰竭[16]。血流動力學改變及多種炎癥因子在DN發(fā)展中起到關(guān)鍵作用,單核巨噬細胞在受到化學物質(zhì)、內(nèi)毒素的刺激時激活而釋放炎癥因子,全身性炎癥因子升高會加速DN發(fā)展[17]。因此檢測、控制炎癥因子水平對治療DN具有重要意義。

在DN患者血清中,TNF-α水平普遍升高。TNF-α通過局部炎癥損傷,使DN患者腎小球毛細血管壁通透性增加,促使尿蛋白排泄增加,還會損傷DN患者腎小球血管內(nèi)皮細胞,使血管收縮,改變血液流變學,使腎小球濾過率增加,并且通過細胞凋亡等對腎臟產(chǎn)生毒副作用,這也導致DN患者早期腎臟肥大[18]。高水平hs-CRP是DN發(fā)生微血管病變的一個獨立危險因素,而IL-6能促進肝細胞合成hs-CRP,加重DN患者腎臟損傷。MCP-1是炎癥因子家族中主要的促炎因子,能趨化和激活單核巨噬細胞。高血糖能刺激腎實質(zhì)及系膜細胞分泌MCP-1,腎小管間質(zhì)細胞的增值、分化促使腎小球系膜外基質(zhì)增加,基底膜增厚,腎小球血管內(nèi)皮細胞增厚,加速腎小球硬化[19]。此外,糖基化終末產(chǎn)物(AGES,advanced glycation end products)通過與腎小球內(nèi)皮細胞上相應受體結(jié)合,促使IL-6、TNF-α等炎癥因子分泌增加,導致基底膜糖基化蛋白增多,損傷腎小球內(nèi)皮細胞電荷屏障,使蛋白尿增多[20]。CRP是炎癥反應標志物,其升高表明機體存在炎性反應。

研究表明,2種治療方案均能降低DN患者IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α水平,但觀察組下降顯著低于對照組(P<0.05),表明金水寶膠囊聯(lián)合利拉魯肽注射液在控制DN患者相關(guān)炎癥水平方面效果優(yōu)于單獨采用利拉魯肽注射液治療,更有利于患者病情的控制。對于DN患者而言,其NDBDL、UAER、UACR升高,表明患者腎小球濾過作用及重吸收功能下降,體內(nèi)的蛋白大量流失,腎臟病變情況惡化。研究結(jié)果顯示,2種治療方案均能降低尿蛋白水平,但觀察組患者尿蛋白水平下降顯著低于對照組(P<0.05),表明DN患者采用金水寶膠囊聯(lián)合利拉魯肽注射液治療優(yōu)于單純采用利拉魯肽注射液治療,不僅能夠更為有效地降低尿蛋白等腎功能指標水平,而且明顯提高了治療的總有效率。

綜上所述,采用金水寶膠囊聯(lián)合利拉魯肽注射液能夠顯著改善DN患者尿蛋白情況及炎癥狀態(tài),顯著提高治療總有效率,該治療方案明顯優(yōu)于單純采用利拉魯肽注射液治療,值得臨床推廣應用。