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    維格列汀對2 型糖尿病患者心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展

    2020-12-17 14:05:10曹俊麗范聰聰顧敏杰蘇冬月
    藥品評價(jià) 2020年20期
    關(guān)鍵詞:維格列汀內(nèi)皮

    曹俊麗,范聰聰,顧敏杰,蘇冬月

    河南大學(xué)淮河醫(yī)院內(nèi)分泌科,河南 開封 475000

    與非糖尿病患者相比,2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus,T2DM)患者罹患心血管疾病(Cardiovascular Diseases,CVDs)的概率是非糖尿病患者的2~6 倍,使其成為人口中的主要死亡原因[1-5]。因此,控制血糖的主要目標(biāo)應(yīng)該是預(yù)防CVD 和微血管疾病造成的死亡和限制發(fā)病率[6-8]。二肽酰肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制劑被廣泛應(yīng)用于治療T2DM。以下將簡述以維格列?。╒ildagliptin)為代表的DPP-4 抑制劑對T2DM 心血管疾病保護(hù)作用的相關(guān)研究。

    1 維格列汀保護(hù)心血管的相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)

    Furukawa 等[9]研究了DPP-4 抑制劑維格列汀在壓力負(fù)荷下對心肌代謝和心臟功能的保護(hù)作用。分別用空白制劑或維格列汀治療試驗(yàn)小鼠,然后實(shí)施橫主動(dòng)脈縮窄術(shù)(Transverse Aortic Constriction,TAC)。TAC 術(shù)后3 周,小鼠心肌肥厚和收縮功能損害顯著減輕。壓力-容積分析(Pressure-volume Analysis)顯示,維格列汀治療可明顯提高TAC術(shù)后心臟左心室收縮效率。心肌能量底物分析(Myocardial Energy Substrate Analysis)顯示,維格列汀治療顯著增加葡萄糖攝取和脂肪酸攝取。成纖維細(xì)胞生長因子21(Fibroblast Growth Factor 21,FGF21)是一種參與能量代謝調(diào)節(jié)的多肽,在TAC術(shù)后心臟中表達(dá)增強(qiáng),維格列汀治療后進(jìn)一步增強(qiáng)。維格列汀處理后,F(xiàn)GF21 在小鼠心臟成纖維細(xì)胞中的表達(dá)強(qiáng)于心肌細(xì)胞。維格列汀處理還可通過Sirtuin1(Sirt1)介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)人心臟成纖維細(xì)胞中FGF21 的表達(dá),提示成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的FGF21在應(yīng)激心臟中可能調(diào)節(jié)能量代謝,發(fā)揮維格列汀介導(dǎo)的有益作用。維格列汀通過Sirt1 誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞激發(fā)代謝調(diào)節(jié)因子FGF21 的表達(dá),提高了壓力負(fù)荷下心臟的收縮效率。

    Yang 等[10]為研究維格列汀預(yù)處理對糖尿病雄性Wistar 大鼠心肌缺血損傷后心律失常、炎癥反應(yīng)及線粒體生物發(fā)生基因表達(dá)的影響,采用高脂飲食和低劑量鏈脲佐菌素法建立慢性糖尿病模型,并持續(xù)12 周。在糖尿病患病期的最后4 周,口服維格列?。? mg/dL)。然后,每組8 只大鼠的心臟立即分離并轉(zhuǎn)移到Langendorff 離體心臟灌注裝置,其中左冠狀動(dòng)脈前降支緊固35 min,造成局部缺血。持續(xù)記錄心電圖,并用ELISA 試劑盒檢測左心室組織中炎性細(xì)胞因子,實(shí)時(shí)定量PCR 法檢測其基因表達(dá)量。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病組心室纖維性顫動(dòng)(Ventricul Arfibrillation,VF)發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間均明顯高于對照組(P<0.05)。與非糖尿病組相比,糖尿病組大鼠缺血時(shí)室性早搏(Premature Ventricular Complexes,PVC)、心動(dòng)過速(Tachycardia,VT)和VF 的數(shù)量、持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度均明顯降低(P<0.05)。維格列汀可顯著增加非糖尿病大鼠和糖尿病大鼠PGC-1α、SIRT-1 和NRF-2 基因的表達(dá),降低髓過氧化物酶、肌酸激酶釋放和心肌TNF-α、IL-1β 含量(P<0.01~0.05)。上述結(jié)果表明,維格列汀預(yù)處理通過增加線粒體生物合成調(diào)控基因的活性和減少炎癥反應(yīng),減少了糖尿病大鼠心肌缺血所致致死性室性心律失常的發(fā)生和嚴(yán)重程度。

    2 維格列汀保護(hù)心血管的相關(guān)臨床試驗(yàn)

    2.1 T2DM 合并冠心病

    T2DM 是冠心病的主要危險(xiǎn)因素[11-14]。大約有80%的T2DM 患者將死于冠心病等心血管疾?。?5]。而在中國約有77%的冠心病患者合并高血糖[16]。Werida 等[17]為評價(jià)在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合維格列汀和/或格列美脲對有冠心?。–oronary Artery Disease,CAD)癥狀T2DM 患者的炎癥、血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物的影響,將80 例未控制的T2DM 合并有癥狀的冠心病患者,隨機(jī)分為兩組,分別加用維格列汀50 mg/d(I 組)或格列美脲4 mg/d(Ⅱ組)進(jìn)行二甲雙胍(1 000 mg/d)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。于干預(yù)前及干預(yù)后3 個(gè)月采血,檢測糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、白介素1β(Interleukin-1β,IL-1β)、脂聯(lián)素(Adiponectin)、超敏C 反應(yīng)蛋白(High Sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)及血脂水平以進(jìn)行生物化學(xué)分析。同時(shí)測定動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(Atherogenic Index,AI)和冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)指數(shù)(Coronary Risk Index,CRI)。

    在干預(yù)3 個(gè)月后,與Ⅱ組(格列美脲+二甲雙胍)相比,第I 組(維格列汀+二甲雙胍)體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、HbA1c、hsCRP、IL-1β、總膽固醇(Total Cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)顯著降低;而且,CRI 與脂聯(lián)素和高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C)水平顯著升高相關(guān)。上述試驗(yàn)結(jié)果表明,在T2DM 合并有癥狀的冠心病患者中,與格列美脲+二甲雙胍治療相比,在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合維格列汀治療,患者血糖控制更好,炎癥標(biāo)志物(IL-1β 和hsCRP)顯著降低,保護(hù)性標(biāo)志物(脂聯(lián)素和HDL-C)顯著增加。

    2.2 T2DM 合并高血壓

    葡萄糖變異性(Glucose Variability,GV)被認(rèn)為是T2DM 患者CVD 的重要因素。高GV 可引起內(nèi)皮功能障礙,增加氧化應(yīng)激。Cosenso-Martin 等[18]為觀察DPP-4 抑制劑維格列汀與格列苯脲對T2DM合并高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響,開展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放和藥物對照的研究。研究者將50 例年齡大于35 歲的T2DM 合并高血壓且無CVD患者隨機(jī)分為2 組,分別服用維格列?。╪=25)和格列本脲(n=25),并加服二甲雙胍。治療前及治療后12 周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查及內(nèi)皮功能分析。以反應(yīng)性充血指數(shù)(Reactive Hyperemia Index,RHI)為指標(biāo),采用外周動(dòng)脈眼壓計(jì)(Endo-PAT 2000)分析內(nèi)皮功能。用間歇監(jiān)測裝置測定GV,每天6 次,治療前和治療后各3 d。采用平均血糖(Mean Blood Glucose,MBG)標(biāo)準(zhǔn)差中位數(shù)(SD)評價(jià)GV。

    維格列汀組GV 降低(35.2~30.7,P=0.037)但格列本脲組無顯著變化(37.6~37.5,P=0.765)。兩組糖化血紅蛋白水平相似。MBG 僅在格列本脲組降低,但與維格列汀組并無顯著差異(P=0.374)。兩組患者的RHI 均無明顯變化,GV 與RHI 之間也無相關(guān)性(P=0.658)。上述試驗(yàn)結(jié)果表明,維格列汀可降低GV,但對內(nèi)皮功能的保護(hù)作用并不顯著。此外,GV 與內(nèi)皮功能無相關(guān)性。

    3 維格列汀等DPP-4 抑制劑的心血管安全性

    Subrahmanyan 等[19]的綜述研究分析了DPP-4抑制劑的有效性和心血管安全性,以幫助臨床醫(yī)生能夠明智地使用這類抗糖尿病藥物。研究者通過對各種研究進(jìn)行回顧性Meta 分析,可獲得維格列汀等DPP-4 抑制劑的安全性數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn),除了沙格列?。⊿axagliptin)因其心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)較高之外,其他DPP-4 抑制劑都沒有顯示嚴(yán)重的警告信號。

    McInnes 等[20]通過對T2DM 高?;颊撸ㄈ绯溲孕牧λソ吆?或中度/重度腎功能損害患者)的臨床試驗(yàn)的Meta 分析,報(bào)告了維格列汀的心血管安全性和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)研究的患者數(shù)據(jù)來自于40 項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對照的第三階段和第四階段的維格列汀治療研究。主要終點(diǎn)為主要不良CV 事件(心肌梗死、腦卒中和CV 死亡等)。用Mantel-Haenszel 法計(jì)算維格列汀(50 mg,每日1 次和每日2 次,聯(lián)合用藥)與對照組的風(fēng)險(xiǎn)比。在17 446 例患者中,9 599 例接受了維格列汀治療,7 847 例患者被納入了對照試驗(yàn)。患者平均年齡57 歲,體質(zhì)指數(shù)30.5 kg/m2(近50%肥胖),HbA1c 為8.1%,T2DM 病程5.5 年。分析結(jié)果顯示,83 例(0.86%)維格列汀治療組和85 例(1.20%)對照組發(fā)生主要不良CV 事件,風(fēng)險(xiǎn)比為0.82[95%CI0.61~1.11]。對于個(gè)別事件,觀察到了相似的風(fēng)險(xiǎn)比。41 例(0.43%)維格列汀治療組和32 例(0.45%)對照者證實(shí)心衰事件,風(fēng)險(xiǎn)比為1.08(95%CI0.68~1.70)。這一大型的Meta 分析表明,與對照者相比,維格列汀與主要不良CV 事件風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。

    4 總結(jié)與展望

    上述研究表明,在心血管安全性方面,維格列汀與主要不良CV 事件風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。同時(shí),維格列汀對T2DM 合并有冠心病患者具有一定的心血管保護(hù)作用,患者的炎癥標(biāo)志物(IL-1β 和hsCRP)顯著降低,保護(hù)性標(biāo)志物(脂聯(lián)素和高密度脂蛋白-C)顯著增加。但對T2DM 合并高血壓患者而言,維格列汀對血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用并不顯著。然而,有關(guān)維格列汀心血管保護(hù)作用的研究均為小型臨床試驗(yàn)。未來,更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)可更深入考察維格列汀對T2DM 合并不同類型心血管疾病的保護(hù)作用。

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