基礎(chǔ)胰島素控制不佳后的優(yōu)化治療方案選擇

肖新華

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國(guó)家衛(wèi)建委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100730

1 探知基礎(chǔ)胰島素控制不佳之原因

基礎(chǔ)胰島素通過(guò)抑制肝臟中肝糖原分解和糖異生作用而減少肝糖輸出控制基礎(chǔ)血糖［1］，但是，隨著病程的進(jìn)展，基礎(chǔ)胰島素常常不能使血糖持續(xù)達(dá)標(biāo)，主要體現(xiàn)在餐后血糖的持續(xù)升高。真實(shí)世界研究（回顧性電子病歷數(shù)據(jù)）發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素治療6～12個(gè)月后HbA1c未達(dá)標(biāo)患者達(dá)70%以上；即使空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）達(dá)標(biāo)，仍有近半數(shù)以上患者HbA1c不達(dá)標(biāo)，多數(shù)是因?yàn)椴秃笱撬捷^高或者血糖波動(dòng)較大［2］。西班牙的一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性研究顯示，基礎(chǔ)胰島素+1～3種口服降糖藥（Oral Antidiabetic drug，OAD）治療FPG達(dá)標(biāo)但HbA1c未達(dá)標(biāo)的患者中，90%以上至少經(jīng)歷了一次餐后高血糖［3］。對(duì)于基礎(chǔ)胰島素+OAD治療不達(dá)標(biāo)的2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者，早、晚餐后高血糖是主要問(wèn)題，其中早餐后血糖增幅最大，晚餐后血糖峰值最高［4］。由此可見(jiàn)，餐后高血糖的普遍性成為基礎(chǔ)胰島素+OAD治療方案HbA1c不達(dá)標(biāo)的主要掣肘?；谥袊?guó)人群的前瞻性隊(duì)列研究4C研究發(fā)現(xiàn)，校正FPG、HbA1c和2 h餐后血糖（2-hours Postprandial Plasma Glucose，2 h PPG）的相互影響后，僅2 h PPG仍然與心血管疾病、癌癥和全因死亡呈顯著正相關(guān)性，2 h PPG ＞11.1 mmol/L使其分別升高30%、62%、58%（與2 h PPG ＜8 mmol/L對(duì)比）。提示2 h PPG對(duì)中國(guó)人群的疾病和全因死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值高［5］；而且與西方人相比，東方新診斷糖尿病患者中FPG未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h PPG水平升高已達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。因此，我國(guó)T2DM患者更應(yīng)關(guān)注餐后高血糖及其危害，盡早同時(shí)控制餐后血糖和空腹血糖，才能實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)、降低病死率。

2 踐行基礎(chǔ)胰島素后續(xù)的優(yōu)化治療方案

基礎(chǔ)胰島素后續(xù)優(yōu)化方案的選擇，應(yīng)以患者臨床實(shí)際需求為主要出發(fā)點(diǎn)，包括有效性、安全性、患者依從性、經(jīng)濟(jì)性等方面?；贠ptumTM研究數(shù)據(jù)庫(kù)，共納入16 140名基礎(chǔ)胰島素治療HbA1c ≥7%的T2DM患者，有10 425名（64.6%）患者在血糖控制不良的6個(gè)月內(nèi)接受了強(qiáng)化治療，52例（0.5%）添加了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（Sodium-glucose Co-transporter 2 Inhibitor，SGLT-2i）；179例（1.7%）加入或轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素；233（2.2%）添加了GLP-1RA；1 085例（10.4%）增加了餐時(shí)胰島素；8 707例（83.5%）增加了基礎(chǔ)胰島素劑量；169例（1.6%）通過(guò)多種藥物強(qiáng)化治療，其余5 715例（35.4%）患者未進(jìn)行強(qiáng)化治療［7］。由此可見(jiàn)，基礎(chǔ)胰島素控制不佳后續(xù)優(yōu)化策略通常包括增加胰島素劑量、添加餐時(shí)胰島素、加用新型降糖藥物以及轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素方案。

下面就這四種方案做一比較。

（1）增加基礎(chǔ)胰島素劑量：繼續(xù)增加基礎(chǔ)胰島素劑量對(duì)血糖改善并不顯著，體重與低血糖風(fēng)險(xiǎn)反而增加。Reid等［8］分析了15項(xiàng)隨機(jī)、治療目標(biāo)的研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于基礎(chǔ)±OAD ≥24周的T2DM患者，繼續(xù)滴定增加甘精胰島素的劑量至胰島素劑量臨界值（＞0.5、＞0.7，甚至＞1.0 IU/kg），似乎并不會(huì)進(jìn)一步改善血糖控制，而且對(duì)于需要更高劑量的患者，一旦超過(guò)劑量限制（＞0.5 IU/kg），除了會(huì)體重增加（+0.02 kg vs +1.47 kg，P ＜0.001），總體低血糖風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加（包括胰島素聯(lián)用口服藥，4.7次/年vs 3.4次/年，P＜0.05）。因此，我國(guó)《2型糖尿病起始胰島素后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議》［9］指出，當(dāng)基礎(chǔ)胰島素日劑量超過(guò)0.4～0.6 IU/kg，血糖控制仍不達(dá)標(biāo)，或空腹血糖已達(dá)標(biāo)，但HbA1c或餐后血糖仍高于目標(biāo)值，或基礎(chǔ)胰島素治療后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L ［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］時(shí)，需調(diào)整治療方案。此時(shí)，應(yīng)考慮加強(qiáng)治療對(duì)餐后高血糖的控制。

（2）加用餐時(shí)胰島素：多項(xiàng)研究證實(shí)了基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案具有良好的療效和安全性。但是Yavuz等［10］發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素組患者劑量遺漏的可能性更高。胰島素治療方案的類型與劑量遺漏的總體可能性之間存在顯著關(guān)聯(lián)，與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案相比，使用預(yù)混合胰島素和基礎(chǔ)胰島素的患者在劑量遺漏方面治療依從性更佳（P=0.04），劑量遺漏超過(guò)一天的患者中基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案占52%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)混胰島素（19%）和基礎(chǔ)胰島素方案（29%）。

（3）加用新型降糖藥物：一項(xiàng)研究［11］將未接受胰島素治療且血糖控制不佳的T2DM患者隨機(jī)分為沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素組和格列美脲聯(lián)合甘精胰島素組，治療12周發(fā)現(xiàn)，兩組在FPG、HbA1c降幅以及胰島素劑量方面，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但二肽基肽酶4抑制 劑（Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor，DPP-4i）聯(lián)合甘精胰島素治療組在改善血糖平均波動(dòng)幅度（Mean Amplitude of Glycemic Excursions，MAGE）、日內(nèi)血糖波動(dòng)次數(shù)（Number of Glycemic Excursion，NGE）及降低日間血糖平均絕對(duì)差（Mean of Daily Differences，MODD）方面，顯著優(yōu)于格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療組（P＜0.05）。提示沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療方案可有效控制血糖，改善血糖波動(dòng)，在血糖控制穩(wěn)定性方面優(yōu)于格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療方案。在二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療血糖控制不佳的患者中，與添加α-糖苷酶抑制劑相比，添加DPP-4i后HbA1c和FPG降幅更大，組間差異分別為-2.42%（P=0.02）和-2.95 mmol/L（P=0.04），2 h PPG的降低沒(méi)有顯著差異（P=0.16），兩組患者均未發(fā)生生化性低血糖或夜間低血糖事件［12］。提示胰島素聯(lián)合新型口服降糖藥DPP-4i在療效與安全性方面與傳統(tǒng)OAD相似，或優(yōu)于傳統(tǒng)OAD。一項(xiàng)多國(guó)家多中心的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅱb期臨床研究［13］發(fā)現(xiàn)，對(duì)比安慰劑，基礎(chǔ)胰島素+傳統(tǒng)口服降糖藥控制血糖不佳的T2DM患者（HbA1c 7%～10%）加SGLT-2i（10 mg、20 mg）治療18周、78周后HbA1c ＜7.0%的患者比例未達(dá)到20%。提示基礎(chǔ)胰島素加用SGLT-2i對(duì)血糖改善程度有限。一項(xiàng)Meta分析［14］顯示，與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合其他降糖藥物相比，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA可顯著降低HbA1c和體重，但并未增加低血糖事件；與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素相比，聯(lián)合GLP-1RA可顯著降低HbA1c和體重，且可減少低血糖事件。另一項(xiàng)Meta分析［15］顯示，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案相比，兩者降糖療效相似，但前者減少體重、低血糖事件和胰島素用量。

（4）優(yōu)化成預(yù)混胰島素治療：相比甘精胰島素，預(yù)混胰島素類似物早、晚餐前各注射一針可更好地模擬生理性胰島素分泌［16］；一項(xiàng)多中心隨機(jī)、開放標(biāo)簽、目標(biāo)治療的臨床試驗(yàn)［17］發(fā)現(xiàn)，使用基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍±另一種OAD血糖無(wú)法控制的T2DM患者，換用預(yù)混胰島素類似物2次/d或者3次/d后，HbA1c能進(jìn)一步降低（分別為-1.6%、-1.7%）、FPG進(jìn)一步降低（8.72 vs 7.54 mmol/L，8.68 vs 7.27 mmol/L），早、晚餐后血糖較基線明顯下降且達(dá)到或接近目標(biāo)值（11.79 vs 8.0 mmol/L；11.72 vs 8.07 mmol/L）；總體低血糖（263.5 vs 265.2次/100人/年）和夜間低血糖發(fā)生率（101.4 vs 121.0次/100人/年）均低且相似，無(wú)重度夜間低血糖事件。

與此同時(shí)，相比基礎(chǔ)胰島素，預(yù)混胰島素方案聯(lián)用更少種類的OADs，且節(jié)省醫(yī)療成本。日本的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用OAD的機(jī)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他胰島素（預(yù)混胰島素、速效+基礎(chǔ)胰島素、胰島素強(qiáng)化治療），前者人均用藥3.4±1.5種藥物，預(yù)混胰島素聯(lián)用OAD只有2.9±1.5種［18］。中國(guó)的一項(xiàng)研究［19］通過(guò)分析電子醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)胰島素+OADs治療組相比，預(yù)混胰島素治療組聯(lián)用OAD的種類較少，每天在抗糖尿病藥物上的花費(fèi)較少，平均差為-4.2元（P≤0.001）；預(yù)混胰島素治療組的患者就診次數(shù)更少，總醫(yī)療費(fèi)用也更低（所有P＜0.002）；總醫(yī)療費(fèi)用和門診醫(yī)療費(fèi)用上的花費(fèi)更少（所有P＜0.02）。國(guó)內(nèi)利用由瑞士巴塞爾的結(jié)果研究中心（Center for Outcomes Research，CORE）開發(fā)出來(lái)的模型（CORE模型）結(jié)算了患者長(zhǎng)期（30年）糖尿病治療總成本（包括藥品成本、疾病管理成本、并發(fā)癥治療成本），發(fā)現(xiàn)從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物聯(lián)用二甲雙胍治療后，總成本降低了46 541元，且增加了患者預(yù)期壽命（0.345±0.245年）與質(zhì)量調(diào)整生命年（0.327±0.174年）［20］。總之，預(yù)混胰島素聯(lián)用更少OAD會(huì)帶來(lái)更好的合并用藥安全性、經(jīng)濟(jì)性和更長(zhǎng)更佳的預(yù)期壽命，利于院外長(zhǎng)期控糖。

3 基礎(chǔ)胰島素控制不佳后的優(yōu)化方案——預(yù)混胰島素的臨床實(shí)踐

（1）時(shí)機(jī)：《2型糖尿病起始胰島素后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議》（2018年）［9］建議：①治療3個(gè)月，如空腹血糖已達(dá)標(biāo)，而HbA1c或餐后血糖仍高于目標(biāo)值；②或基礎(chǔ)胰島素日劑量超過(guò)0.4～0.6 IU/kg；③或基礎(chǔ)胰島素治療后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］，即基礎(chǔ)胰島素治療方案無(wú)法滿足治療需求時(shí)，則需調(diào)整方案，預(yù)混胰島素是可以選擇的胰島素方案之一。

（2）劑量換算與調(diào)整：國(guó)內(nèi)指南建議，基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素2次/d時(shí)可將日劑量等量轉(zhuǎn)換，并1∶1分配于早、晚餐前，根據(jù)空腹和晚餐前血糖分別調(diào)整早、晚餐前用量。通常每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整的劑量為1～4 IU。

（3）聯(lián)用OAD：如果基礎(chǔ)胰島素已聯(lián)用OAD，在換用預(yù)混胰島素2次/d時(shí)，二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑可繼續(xù)使用；視患者個(gè)體情況決定是否繼續(xù)使用噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD）；不建議聯(lián)用胰島素促泌劑，可能會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)［9,21］。如果未曾使用OAD，也可在預(yù)混胰島素治療不佳時(shí)聯(lián)用OAD，有減少體重、減少胰島素用量等獲益。根據(jù)大樣本觀察研究，在臨床上證實(shí)OAD失效后的中國(guó)人群，聯(lián)合預(yù)混胰島素類似物最常用的口服降糖藥有二甲雙胍（63.9%）、非磺脲類促泌劑（43%）、α-糖苷酶抑制劑（14.8%）［22］。預(yù)混胰島素聯(lián)用新型降糖藥物表現(xiàn)出了良好的療效與安全性。隨著新型降糖藥物的使用越來(lái)越廣泛，與預(yù)混胰島素聯(lián)用的循證證據(jù)也會(huì)逐漸增多，目前主要是聯(lián)合DPP-4i西格列汀的證據(jù)。對(duì)于預(yù)混胰島素±二甲雙胍血糖控制不佳（HbA1c：7.5%～11.0%）的T2DM患者，加用安慰劑或西格列?。?00 mg，1次/d）治療24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，西格列汀治療方案更能顯著降低HbA1c（降幅差值-0.43%，P＜0.001）、FPG（-5.3 mg/dL）、2 h PPG（-31.7 mg/dL，P＜0.001）水平［23］。日本的一項(xiàng)研究［24］發(fā)現(xiàn)，預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，聯(lián)用西格列汀后（自身前后對(duì)照）發(fā)現(xiàn)，可以進(jìn)一步改善HbA1c（-0.51%），胰島素日劑量減少（-1.5U/d，P=0.032），且體重?zé)o明顯增加。Sit2Mix研究［25］發(fā)現(xiàn)，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者，改用西格列汀+門冬胰島素30（1～2次/d）或門冬胰島素30（2次/d）治療24周，患者血糖達(dá)標(biāo)率（HbA1c ＜7.0%）進(jìn)一步增加，西格列汀+門冬胰島素30（2次/d）、門冬胰島素30（2次/d）、西格列汀+門冬胰島素30（1次/d）的達(dá)標(biāo)率分別為59.8%、49.7%、46.5%。提示對(duì)于西格列汀和二甲雙胍無(wú)法控制的2型糖尿病患者，加用門冬胰島素30后，可進(jìn)一步控制血糖，提高患者血糖達(dá)標(biāo)率。

4 結(jié)語(yǔ)

基礎(chǔ)胰島素控制血糖不佳時(shí)，需及時(shí)調(diào)整治療方案。預(yù)混胰島素類似物門冬胰島素30在療效、合并用藥安全性、經(jīng)濟(jì)性和患者依從性等方面均有優(yōu)勢(shì)。在臨床實(shí)踐中，我們必須把握好使用時(shí)機(jī)、劑量換算與調(diào)整。臨床實(shí)踐需要注重個(gè)體化差異性和個(gè)體化用藥原則，靈活調(diào)整降糖方案，以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的血糖穩(wěn)定。