血清骨保護素與高血壓及合并頸動脈粥樣硬化的相關性研究

蘇蓉 尤麗英 曾西云 唐樹榮 劉云蘭 張濤 張鴻青

臨床研究

血清骨保護素與高血壓及合并頸動脈粥樣硬化的相關性研究

蘇蓉 尤麗英 曾西云 唐樹榮 劉云蘭 張濤 張鴻青

目的 探討血清骨保護素（OPG）水平與原發(fā)性高血壓（EH）及合并頸動脈粥樣硬化（CAS）的關系。方法 選擇健康體檢者40名（對照組）、單純高血壓患者（EH組）42例及高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者（EH+CAS組）46例為研究對象。頸動脈超聲檢查測量頸動脈內-中膜厚度（IMT），判斷有無頸動脈粥樣硬化；同時測定血清OPG水平及總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及C反應蛋白（CRP）等生化指標，并觀察三組間各指標的變化。結果 單因素分析顯示，EH 組及 EH+CAS組血清 OPG 水平（ng/L）明顯高于對照組［3.58（2.72～4.33）和 4.99（4.20～6.26）比 2.68（2.07～3.37），P<0.01］，EH+CAS組血清OPG水平高于EH組（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，血清OPG水平（OR=1.614，95%CI 1.088～2.393）是高血壓合并頸動脈粥樣硬化的獨立影響因素。結論 高血壓合并CAS患者血清OPG高于健康人和單純高血壓患者。OPG可能與高血壓患者CAS的發(fā)生有關。

原發(fā)性高血壓； 骨保護素； 動脈粥樣硬化

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）患者由于長期動脈血壓升高易導致外周血管的損傷，與非高血壓患者相比，常合并動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化又是缺血性心腦血管疾病的主要病理改變[1,2]。頸動脈粥樣硬化是反映全身動脈粥樣硬化的窗口。骨保護素（OPG）是腫瘤壞死因子受體家族成員之一，它通過抑制破骨細胞生成、促進成熟破骨細胞凋亡而影響骨代謝[3,4]。近年來，血清OPG水平與人類相關疾病的研究引起廣泛關注。國內外研究顯示，OPG與冠心病、糖尿病、腦梗死等多種疾病有關[5-7]。但國內關于血清OPG水平與高血壓的關系研究甚少。本研究在健康體檢者及高血壓患者中應用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心測定法（ELISA法）測定血清OPG水平，采用頸動脈超聲檢測頸動脈IMT，擬比較健康人群與單純高血壓患者及合并頸動脈粥樣硬化患者血清OPG水平的差異，探討高血壓患者血清OPG水平與動脈粥樣硬化的相互關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年5月至2014年12月到昆明市第一人民醫(yī)院老年病科和心內科門診就診和住院的高血壓患者88例，并根據(jù)頸動脈超聲的結果分為單純高血壓患者（EH組）及高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者（EH+CAS組）。其中EH組42例，男性20例，女性22例；EH+CAS組46例，男性22例，女性24例。同時選擇同期健康體檢者40名作為正常對照組，其中男性19名、女性21名，均無頸動脈病變。所有納入的研究對象均除外糖尿病、腦血管疾病、冠心病、繼發(fā)性高血壓、心力衰竭、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常、感染性疾病、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、妊娠期婦女、肝腎功能不全者，以及近期使用維生素D、鈣劑和激素等影響骨代謝的藥物者。本研究經本院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

高血壓的診斷符合我國2015年中國高血壓防治指南的診斷標準[8]：收縮壓≥140mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg。

1.2 研究方法

1.2.1 頸動脈超聲檢查 采用HP5500彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5～10 MHz。受試者取低枕仰臥位，充分暴露頸部，由B超室固定醫(yī)師使用同一臺儀器操作，分別測量左、右頸總動脈遠端1 cm處的IMT最大值，取雙側平均值為IMT值。IMT<1.0 mm為頸動脈內膜正常，1.0 mm≤IMT<1.5 mm為頸動脈內膜增厚，IMT≥1.5 mm為斑塊形成[9]。頸動脈內膜增厚和（或）斑塊形成判斷為頸動脈粥樣硬化。

1.2.2 實驗室血生化指標檢測 所有研究對象于清晨空腹抽取肘前靜脈血，采用全自動生化分析儀按照常規(guī)方法檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及 C反應蛋白（CRP）。

1.2.3 血清OPG水平測定 所有受試者禁食8～10 h后于清晨抽取空腹肘前靜脈血3 ml，4℃下以3000 r/min離心10 min，提取血清，編碼后保存在-80℃冰箱凍存集中測定。應用ELISA法測定標本中OPG水平。OPG酶聯(lián)免疫試劑購自上海朗頓生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17．0軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布及方差齊性時，多組均數(shù)的比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用SNK方差分析；血清OPG呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用非參數(shù)檢驗法（Mann-Whitney U檢驗）比較組間差異。頸動脈粥樣硬化與血清OPG的關系采用Logistic多因素回歸分析。P<0．05表示差異有統(tǒng)計學意義。

表1 各組一般資料及實驗室指標比較（±s）

表1 各組一般資料及實驗室指標比較（±s）

注：EH：原發(fā)性高血壓；CAS：頸動脈粥樣硬化；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；CRP：C反應蛋白；OPG：骨保護素。與對照組比較，aP<0．05，bP<0．01；與 EH 組比較，cP<0．05

OPG（ng/L）對照組 40 19/21 51.75±10.16 3.69±0.68 0.88±0.48 2.33±0.70 1.76±0.37 1.32±0.44 2.68（2.07～3.37）EH 組 42 20/22 52.36±10.55 4.08±0.86a0.95±0.36 2.62±0.45a1.64±0.36 2.01±0.74a3.58（2.72～4.33）bEH+CAS 組 46 22/24 54.48±10.15 4.08±0.86a1.07±0.41 2.98±0.65a1.57±0.43 3.13±0.89a4.99（4.20～6.26）bc組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）CRP（mg/L）

2 結果

2.1 三組一般資料、實驗室指標及血清OPG水平比較 對照組、單純高血壓患者（EH組）及高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者（EH+CAS組）性別比例、年齡、TG及HDL-C比較未見統(tǒng)計學差異（P>0．05）。EH 組和 EH+CAS 組 TC、LDL-C 及 CRP 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0．05）。與對照組比較，EH組和EH+CAS組血清OPG水平較高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0．01）。EH+CAS組血清OPG水平高于EH組，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0．05）。見表1。

2.2 頸動脈粥樣硬化影響因素分析 以有無頸動脈粥樣硬化為因變量，年齡、TG、TC、LDL-C、HDLC、CRP和OPG等影響因素為自變量行Lgistic回歸分析，結果顯示，CRP（OR=6.639，95%CI 2.549～17.29）和 OPG（OR=1.614，95%CI 1.088～2.393）是高血壓合并頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析頸動脈粥樣硬化的影響因素

3 討論

動脈粥樣硬化是高血壓的主要大血管并發(fā)癥，是高血壓病患者致殘、死亡的主要原因。早期發(fā)現(xiàn)和干預動脈粥樣硬化在防治高血壓中有重要意義。多年來盡管國內外學者進行了許多有益的探索，高血壓及動脈粥樣硬化的病因目前仍未完全闡明。OPG作為一種骨相關蛋白，除了在骨代謝中扮演重要角色外，近年來研究發(fā)現(xiàn)OPG還有廣泛的骨外作用，認為它還是一種重要的血管調節(jié)因子，血清OPG水平與高血壓和動脈粥樣硬化密切相關，可能參與了動脈粥樣硬化的形成。國外早期研究發(fā)現(xiàn)，血清OPG水平與收縮壓和舒張壓顯著相關[10]。波蘭學者研究了130例高血壓患者，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的血清OPG水平顯著高于健康人群；多因素分析顯示，年齡、CRP和高血壓是高OPG水平的預測因素[11]。西班牙的研究也證實，與健康人群相比，高血壓患者、非杓形血壓和晝夜血壓升高者，血清OPG水平較高，OPG濃度是高血壓患者的標記物[12]。Speer等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，高血清OPG水平與頸動脈粥樣硬化10年的發(fā)生風險及嚴重程度顯著相關。

本研究結果顯示，單純高血壓患者和高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者的血清OPG水平均顯著高于正常對照組，并且高血壓合并頸動脈粥樣硬化患者又明顯高于單純高血壓患者，提示高血壓患者以及合并頸動脈粥樣硬化時有較高的血清OPG水平。多因素Logistic回歸分析提示，血清OPG水平與高血壓合并頸動脈粥樣硬化獨立相關，高血清OPG水平是其獨立的危險因素，血清OPG水平升高，高血壓合并頸動脈粥樣硬化的可能性增加，與上述的研究結論一致。血清OPG在高血壓患者中表達增加，且在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了一定的生物學效應。

高血壓及合并頸動脈粥樣硬化者血清OPG水平升高的機制目前尚不完全清楚，可能與以下因素有關：①血管內皮細胞功能紊亂。研究顯示，OPG與血管內皮細胞功能紊亂密切相關，而血管內皮細胞能夠調節(jié)一氧化氮的釋放從而在高血壓中扮演了重要角色[14]。②血管鈣化。血管鈣化是機體一個積極的調節(jié)過程。OPG在血管鈣化中起重要作用，它是一種血管鈣化抑制因子，通過降低動脈的彈性促進了高血壓的發(fā)生[15]。血清OPG水平升高是機體一種代償性的自我保護機制，有利于防止動脈粥樣硬化的進一步發(fā)生、發(fā)展[16]。

綜上所述，盡管高血壓及頸動脈粥樣硬化患者血清OPG水平升高的具體機制尚無定論，目前的研究均支持OPG與其關系密切。在高血壓及頸動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中，除了傳統(tǒng)的高脂、炎癥等因素外，OPG可能也發(fā)揮了一定的作用。血清OPG水平可作為高血壓及相關的大血管病變的一種非侵入性預測指標。未來還需進一步研究血清OPG水平升高的具體機制及OPG在高血壓及血管并發(fā)癥中診斷及治療的價值。

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The relationship between serum osteoprotegerin levels and essential hypertension with carotid atherosclerosis

SU Rong，YOU Li-ying，ZENG Xi-yun，et al.Department of Gerontology，the First People′s Hospital of Kunming，Kunming 650011，China

Objective To explore the relationship between serum osteoprotegerin（OPG）and essential hypertension（EH）with or without carotid atherosclerosis（CAS）.Methods The level of serum OPG were measured by ELISA in 128 subjects，who were divided into control group，EH without CAS group，and EH with CAS group.Intima-media thickness（IMT）were measured with high resolution ultrasound and some other metabolic variables were also determined including TC，TG，LDL-C，HDL-C and CRP.Results Serum OPG levels were significantly higher in EH group and EH with CAS group than that in control group［3.58（2.72-4.33），4.99（4.20-6.26）vs 2.68（2.07-3.37），P<0.001］.Compared with EH group，EH with CAS group showed significantly higher serum levels of OPG（P<0.05）.Multiple Logistic regression analysis showed that serum OPG levels was positively correlated with CAS （OR=1.614，95%CI 1.088-2.393）.Conclusion EH patients and EH patients with CAS have higher OPG levels.OPG is positively related with hypertension with carotid atherosclerosis.

Essential hypertension； Osteoprotegerin； Carotid atherosclerosis

SU Rong，E-mail：surong.endure@163.com

650011 云南省昆明市，昆明市第一人民醫(yī)院老年病科

蘇蓉，E-mail：surong.endure@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．017

R544.1

A

1672-5301（2016）11-1023-04

2016-04-14）