兒童嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎22例病例系列報(bào)告

龍 云 王 震 梅少華 李傳應(yīng) 吳 成

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎(EGE)是一種少見的胃腸道疾病，其特征是胃腸道彌漫性或局限性嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)浸潤，最常累及胃和小腸，食道、結(jié)腸和直腸亦會(huì)被累及。EGE常表現(xiàn)為間歇性腹痛、腹瀉，可有生長遲滯、缺鐵性貧血和蛋白質(zhì)丟失性腸病等腸外表現(xiàn)。而內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診、漏診。一項(xiàng)對美國成人和兒科醫(yī)生的調(diào)查估計(jì)EGE總患病率為28/100 000[1]。目前關(guān)于兒童EGE的報(bào)道較少。本文回顧性分析安徽省兒童醫(yī)院(我院)收治的EGE患兒的臨床資料，以期提高對該病的認(rèn)識。

1 方法

1.1 倫理 本文通過我院倫理委員會(huì)審批(審批號：EYLL-2019-012)。

1.2 EGE診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1990年Talley標(biāo)準(zhǔn)[2]診斷：有胃腸道癥狀；組織病理提示胃腸道≥1處部位EOS浸潤 (≥20·HPF-1)；無胃腸道以外多器官EOS浸潤；排除其他引起EOS浸潤的疾病，如寄生蟲感染、風(fēng)濕性疾病、炎癥性腸病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、惡性腫瘤等。

1.2.2 分型 根據(jù)Klein標(biāo)準(zhǔn)[3]，依據(jù)EOS浸潤的部位、范圍和深度，將EGE分為黏膜型、肌層型和漿膜型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入2016年2月至2020年2月在我院消化內(nèi)科住院、符合EGE診斷的初診的連續(xù)病例。

1.4 EGE臨床診療常規(guī) 我院擬診EGE的患兒均行血常規(guī)、生化、免疫球蛋白、特異性IgE、糞培養(yǎng)及寄生蟲等檢查，同時(shí)行影像學(xué)檢查。依據(jù)臨床表現(xiàn)選擇胃鏡和(或)結(jié)腸鏡檢查，所有內(nèi)鏡檢查及報(bào)告均由具有10年以上內(nèi)鏡操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師承擔(dān)。內(nèi)鏡下取食管、胃竇、十二指腸、末端回腸、回盲部、橫結(jié)腸、降結(jié)腸等黏膜組織，置于4%中性甲醛中固定，由我院病理科行組織學(xué)檢查。出院后每隔1～2周門診隨訪1次，3個(gè)月后每月隨訪1次，復(fù)查外周血EOS比例及絕對值計(jì)數(shù)、Hb、總IgE、腹部B超等。

1.5 臨床資料截取 從病歷系統(tǒng)中截取患兒的臨床資料，包括性別、初診年齡、病程、確診時(shí)間、臨床表現(xiàn)、過敏史、家族史、EGE分型、實(shí)驗(yàn)室檢查(截取我院初診時(shí)資料作為治療前，治療3月后復(fù)查資料作為治療后)、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)檢查、治療和隨訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(最小值，最大值)表示，組間比較行非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 22例EGE患兒納入分析，男15例(68%)，女7例；初診中位年齡為7歲(3月齡至13歲)，<3歲9例(40.9%)；病程中位時(shí)間為9個(gè)月(5 d至45個(gè)月)，確診中位時(shí)間為17個(gè)月(1周至45個(gè)月)。家族史陽性3例(13.64%)，其中1例姐姐及母親均有過敏性鼻炎，1例父親有特應(yīng)性皮炎，1例母親有過敏性鼻炎；過敏史6例(27.3%)，2例牛奶蛋白過敏，2例蕁麻疹(1例進(jìn)食油炸蟬蛹后出現(xiàn))，2例過敏性鼻炎。

2.2 臨床表現(xiàn)和分型 22例患兒中腹痛16例(72.7%)，為陣發(fā)性脹痛；腹瀉13例(59.1%)，6例糞便中可見暗紅色血絲；腹脹9例(40.9%)；嘔吐8例(36.4%)，嘔吐物為胃內(nèi)容物，3例見血性液體；皮疹5例(22.7%)；貧血10例(45.4%)；體重下降5例(22.7%)；乏力4例(18.2%)；眼瞼水腫3例(13.6%)；大量腹水伴胸腔積液3例(13.6%)；發(fā)熱3例(13.6%)；哭鬧不安、喂養(yǎng)困難2例(9.1%)。嬰幼兒以腹瀉(8/9,88.9%)和血便(4/9,44.4%)為主，有易激惹、喂養(yǎng)困難；學(xué)齡前及學(xué)齡兒童以腹痛(12/13,92.3%)、嘔吐(5/13,38.5%)和貧血(3/13,23.1%)為主。黏膜型19例，漿膜型2例，黏膜混合漿膜型1例，未見肌層型。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血WBC計(jì)數(shù)(4.73～29.82)×109·L-1，升高5例(22.7%)；外周血EOS比例為0.8%～62.6%，升高15例(68.2%)；外周血EOS絕對計(jì)數(shù)(0.04～17.95)×109·L-1，升高12例(54.6%)，2例累及漿膜致胸腔、腹腔積液的患兒外周血EOS比例異常升高，分別為62.6%和24.7%；Hb(62～130)g·L-1,下降10例(45.4%)，6例為小細(xì)胞低色素性貧血；D-二聚體(0.08～8.13)mg·L-1，延長7例(31.8%)；ALB<25 g·L-14例(18.2%)；CRP升高6例(27.3%)；ESR升高5例(22.7%)。IgG(2.53～14.48)g·L-1，下降9例(40.9%)；血清總IgE為(13～2 000)IU·mL-1，升高18例(81.8%)；特異性IgE示牛奶蛋白陽性10例，雞蛋白陽性12例，黃豆陽性6例，花生陽性2例，牛肉陽性2例，塵螨組合陽性5例，多種食物陽性9例。6例中段尿培養(yǎng)均陰性；3例腹水檢查結(jié)果：2例腹水外觀淡黃色渾濁液體，均符合滲出液改變，其中EOS占腹水中WBC計(jì)數(shù)的78.8%～95.6%；6例行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，均示粒系增生活躍，成熟EOS比例增高，外周血涂片均未檢出寄生蟲；4例幽門螺桿菌陽性(18.2%)；15例多次糞便培養(yǎng)、找寄生蟲均陰性。

2.4 影像學(xué)檢查 11例行B超檢查，5例回盲部及小腸腸壁增厚，3例大量腹水及胸腔積液，1例膀胱壁增厚達(dá)0.6 cm。12例患兒行全消化道造影，1例食管下段稍擴(kuò)張；2例空回腸黏膜紊亂、管徑大小不一，空回腸間隙增寬、有漂浮感，提示腹水(圖1A)。14例患兒行腹部CT檢查，示結(jié)腸、部分空回腸腸壁不同程度增厚，腸系膜血管增多、紊亂，部分可見梳樣征，其中5例腹、盆腔積液，2例管腔狹窄(圖1B～D)。

2.5 內(nèi)鏡檢查 22例均行胃鏡檢查，鏡下黏膜潰瘍病變(12例多見54.6%)，未見異常6例(27.3%)。1例食管黏膜見白色滲出物，3例幽門管潰瘍、變形，6例十二指腸球部潰瘍，3例十二指腸降部黏膜紅斑、糜爛(圖2A)，3例十二指腸降部黏膜腫脹、淺凹潰瘍、上覆薄白苔，3例十二指腸黏膜絨毛萎縮。14例行結(jié)腸鏡檢查，均進(jìn)入末端回腸約20 cm，5例(35.7%)結(jié)腸黏膜淺凹潰瘍(圖2B)，3例(21.4%)回盲部黏膜腫脹、紅斑或糜爛(圖2C)，6例(42.9%)末端回腸黏膜受累(圖2D)，4例未見異常(28.6%)，其余表現(xiàn)為不同程度的紅斑、糜爛、潰瘍和息肉樣增生等。

圖1 EGE患兒消化道造影及CT圖像

圖2 EGE患兒內(nèi)鏡圖像

2.6 病理學(xué)檢查 從食管至結(jié)直腸均有累及，黏膜組織見不等量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞，EOS浸潤20～55個(gè)·HPF-1(圖3)；其中3例食管黏膜組織EOS浸潤≥20·HP-1患兒在胃竇、末端回腸、回盲部及乙狀結(jié)腸部位亦可見大量EOS浸潤。黏膜活檢病理學(xué)檢查以十二指腸、末端回腸EOS浸潤明顯，活檢陽性率高(表1)。

表1 22例EGE患兒黏膜活檢情況

2.7 治療 22例患兒均予氨基酸配方粉或回避飲食已明確的過敏食物，其中7例單純飲食回避，9例飲食回避聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑或孟魯司特或地氯雷他定，6例飲食回避聯(lián)合強(qiáng)的松(0.5～1 mg·kg-1·d-1，最大量≤40 mg·d-1，療程8～12周)治療，癥狀均緩解。治療后復(fù)查外周血EOS比例[(11.35%±5.26%)vs(3.99%±1.16%)，t=2.08，P=0.04]及血清總IgE[(570.7±121.4)vs(134.8±55.1)，t=2.93，P=0.006]均較治療前明顯下降；WBC計(jì)數(shù)[(×109·L-1)：(11.05±7.71)vs(7.22±3.38),t=1.985，P>0.05]及EOS絕對計(jì)數(shù)[(1.86±0.52)vs(0.29±0.13)，t=1.656，P>0.05]較治療前下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1例漿膜型致大量胸腔及腹腔積液的患兒予強(qiáng)的松治療4 d，復(fù)查B超胸、腹腔積液完全消失。

圖3顯示，飲食回避聯(lián)合強(qiáng)的松治療前后患兒組織學(xué)EOS計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，單純飲食回避患兒治療前后組織學(xué)EOS計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.154)。飲食回避聯(lián)合強(qiáng)的松治療后患兒組織學(xué)EOS計(jì)數(shù)較單純飲食回避患兒明顯減少[(8.17±4.36)vs(20.71±6.55),t=3.985,P=0.002]；治療前，2組組織學(xué)EOS計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(35.00±8.94)vs(26.43±7.48),t=1.884,P>0.05]。

2.8 隨訪 中位隨訪時(shí)間為9(3～38)個(gè)月，3例失訪。復(fù)發(fā)率15.8%(3/19)，其中1例停用強(qiáng)的松6個(gè)月后復(fù)發(fā)，再次加用強(qiáng)的松有效；2例以腹痛為主訴，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為十二指腸球部潰瘍者復(fù)發(fā)，改用口服局部用布地奈德混懸液有效。

圖3 組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分組對比

3 討論

EGE可發(fā)生于兒童和成人，30～50歲常見。本文患兒最小3月齡發(fā)病，男女比例為2.14∶1，而Kinoshita等[4]認(rèn)為無性別差異。

EGE的發(fā)病機(jī)制和病因尚不清楚，44%～63%的EGE患者有其他過敏癥狀[5]，如特應(yīng)性皮炎、食物過敏、哮喘或過敏性鼻炎。本文40.9%患兒及其一級親屬有過敏性鼻炎、蕁麻疹、食物過敏史，81.8%患兒血清IgE升高，特異性IgE提示牛奶蛋白、雞蛋白等多種食物陽性， 均支持IgE介導(dǎo)的反應(yīng)參與了EGE的發(fā)病機(jī)制[6]。因此，對EGE患兒應(yīng)進(jìn)行食物過敏的評估，在飲食治療中回避特應(yīng)的過敏原。

本文分別有68.2%和54.6%的患兒外周血EOS比例和絕對計(jì)數(shù)升高，尤以漿膜型患兒EOS比例升高顯著。此外，有4例EOS絕對計(jì)數(shù)初次正?；虻拖?，在2～3次復(fù)查后明顯升高。文獻(xiàn)報(bào)道80%的EGE患兒外周血EOS絕對值計(jì)數(shù)升高[2]。提示EOS絕對計(jì)數(shù)對EGE是有價(jià)值的診斷線索。本組有22.7%和27.3%的患兒外周血WBC計(jì)數(shù)及CRP升高，亦考慮與外周血EOS計(jì)數(shù)的升高有關(guān)。Talley等[2]認(rèn)為25%的病例可表現(xiàn)較高的ESR，而且這些患者的血清總IgE水平也顯著升高。本文分別有22.7%和81.8%的患兒ESR和血清IgE升高。值得注意的是，本文D-二聚體延長者達(dá)31.8%，考慮與激活的EOS釋放細(xì)胞毒素蛋白和合成血小板激活因子等血管活性物質(zhì)有關(guān)，前者引起組織損傷，后者可提高血管通透性、促使PLT和WBC凝聚，導(dǎo)致繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)。

EGE臨床表現(xiàn)多樣，黏膜型以慢性持續(xù)型多見。本文患兒以腹痛(72.7%)和腹瀉(59.1%)為主要臨床表現(xiàn)，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道一致。腸外表現(xiàn)以貧血(45.4%)和體重下降(27.3%)多見。本文1例以皮疹和腹脹為主訴的患兒B超檢查提示膀胱壁增厚達(dá)0.6 cm，多次查尿常規(guī)有RBC，追問病史在早期曾有尿頻、尿痛、血尿，后出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹水，多次中段尿培養(yǎng)陰性，考慮EOS膀胱炎可能，因患兒家屬拒絕行膀胱鏡檢查，故未能病理明確診斷。

內(nèi)鏡所見的EGE表現(xiàn)亦多樣且無特異性，包括紅斑、糜爛、潰瘍、水腫、結(jié)節(jié)、息肉和狹窄等。本文胃鏡以潰瘍病變多見(54.6%)，以十二指腸受累最常見(68.2%)，27.3%未見異常；結(jié)腸鏡檢查28.6%黏膜正常，42.9%末端回腸受累(小腸累及最多見)。本文胃鏡下有3例十二指腸黏膜絨毛萎縮；Keigo等[8]報(bào)道4例患者小腸絨毛萎縮變平，推測是EGE診斷的一個(gè)重要特征；Pungpapong等[9]發(fā)現(xiàn)在膠囊或雙氣囊內(nèi)窺鏡下亦可見小腸絨毛變平或散在糜爛。

EGE的病理組織學(xué)特征是EOS增多和脫顆粒，在評估活檢樣本時(shí)，應(yīng)考慮到地區(qū)、氣候、年齡、食物過敏原暴露等因素導(dǎo)致不同個(gè)體的EOS數(shù)量可能存在很大的差異，常用的統(tǒng)計(jì)可能會(huì)漏診[10-11]。一項(xiàng)加拿大的研究認(rèn)為EOS在胃體分布最少，回腸末端、盲腸、橫結(jié)腸分布較多，組織學(xué)EOS計(jì)數(shù)中位數(shù)可達(dá)43個(gè)·HPF-1[12]；蔡召強(qiáng)等[13]報(bào)道空腸活檢EOS計(jì)數(shù)1～12個(gè)·HPF-1。目前多采取Talley標(biāo)準(zhǔn)EOS≥20個(gè)·HPF-1診斷EGE。EOS浸潤可發(fā)生在胃腸道的所有節(jié)段[3]，分布呈斑片狀或局限于上皮層的浸潤，需要多次活檢。有文獻(xiàn)顯示EOS浸潤主要發(fā)生在結(jié)腸(68%)和食管(41%)，其次是十二指腸(32%)和回腸末端(23%)，甚至累及胰腺、膽囊、膀胱[14]。本文患兒十二指腸、末端回腸及乙狀結(jié)腸部位活檢陽性率分別為52.6%、46.2%和40.0%。

部分EGE患者外周血EOS絕對計(jì)數(shù)升高不明顯，但內(nèi)鏡檢查顯示病變較重；部分患者外周血EOS絕對計(jì)數(shù)明顯升高，內(nèi)鏡重復(fù)檢查數(shù)次才有陽性發(fā)現(xiàn)[15]，給診斷帶來了困擾。本文5例確診前間隔2～24周多次內(nèi)鏡檢查方才確診。對高度疑似但無特異性內(nèi)鏡表現(xiàn)的EGE，即使內(nèi)鏡下正常的黏膜也應(yīng)取活檢，特別是十二指腸及末端回腸部位，應(yīng)多部位、多點(diǎn)取材，還需注意一定的深度，避免漏診。累及肌層、漿膜層的EGE內(nèi)鏡下活檢取材部位很難達(dá)到，必要時(shí)行腹腔鏡或外科手術(shù)取腸壁全層組織活檢。

EGE一線治療包括飲食治療和糖皮質(zhì)激素，而復(fù)發(fā)或難治性EGE可能對免疫抑制劑或生物制劑有反應(yīng)。本文31.8%的患兒單純飲食治療有效，嚴(yán)格的排除性飲食在75%的嬰幼兒中被證明是有效的[16]。本文強(qiáng)的松聯(lián)合飲食治療后組織病理EOS浸潤較單純飲食治療者改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示激素不僅改善臨床癥狀，而且有效緩解組織EOS浸潤，減輕組織損傷。激素減量或停用后，癥狀或會(huì)復(fù)發(fā)，因此需要長期服用激素，但全身性激素不良反應(yīng)較多，故目前有使用局部激素 (氟替卡松或布地奈德)以誘導(dǎo)緩解和維持治療。本文2例患兒復(fù)查內(nèi)鏡十二指腸球部潰瘍復(fù)發(fā)，予布地奈德混懸液口服有效。其他的治療藥物包括抗組胺藥、孟魯司特、免疫抑制劑和抗IL-5單克隆抗體等，但效果需進(jìn)一步的前瞻性研究[17]。

Reed等[18]認(rèn)為僅有1/3的患者達(dá)長期緩解，其余以復(fù)發(fā)和慢性病程為特征。僅上消化道受累或上、下消化道均有節(jié)段性病變的患者易出現(xiàn)反復(fù)或連續(xù)的病程，而只有下消化道累及的患者一般不再復(fù)發(fā)。本文3例(15.8%)復(fù)發(fā)，1例上、下消化道均有累及，另2例累及十二指腸球部者表現(xiàn)為較大潰瘍。本文復(fù)發(fā)率較文獻(xiàn)報(bào)道低，或與樣本量小、隨訪時(shí)間短有關(guān)。