不典型Peters Plus Syndrome并心臟畸形2例病例報(bào)告

鄧 麗 黃 萍 李 娜 周 偉 胡 昊 張 麗 汪周平 謝小斐 王燕飛 李 偉 黃錫靜 胡 琳

1 病例資料

例1：男，7月齡，因“雙側(cè)角膜混濁7月，咳嗽5 d”擬診“青光眼、支氣管肺炎”入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(我院)?；純合礕3P3，孕42周順產(chǎn)，出生時(shí)羊水清，出生體重2.9 kg，1、5、10 min Apgar評(píng)分分別為9、10、10分，無(wú)窒息搶救史?；純荷蠹窗l(fā)現(xiàn)雙側(cè)角膜混濁，眼科B超檢查示：前房、晶體、玻璃體透聲好，球后未見(jiàn)明顯異?；芈暋Ｉ舐?tīng)力篩查未通過(guò)，行腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位檢查示：左側(cè)輕度異常、右側(cè)可疑正常。4月齡心臟彩超示：先天性心臟結(jié)構(gòu)異常。母親孕前有陰道真菌感染，孕4月時(shí)有發(fā)熱，未用藥物治療，定期孕檢未見(jiàn)異常，產(chǎn)時(shí)使用催產(chǎn)素?；純旱?個(gè)姐姐均身體健康。

入院查體：身長(zhǎng)62 cm、體重5 kg，均在P3以下，抬頭不穩(wěn)，會(huì)翻身。雙側(cè)角膜混濁，無(wú)光感；前額突出，雙內(nèi)眥間距寬，鼻梁寬扁，上唇稍薄，人中長(zhǎng)(圖1A)；手掌寬短，雙側(cè)拇趾彎曲，左側(cè)第4、5指連接處畸形(圖1B)；四肢肌張力偏低。

圖1 例1的體貌特征和超聲心動(dòng)圖

輔助檢查：雙眼超聲生物顯微鏡檢查顯示，右眼前房中央深度2.18 mm，左眼前房中央深度3.37 mm，雙眼角膜混濁，后彈力層脫離，左眼可見(jiàn)瞳孔殘膜，雙眼全周房角關(guān)閉。超聲心動(dòng)圖示，二尖瓣關(guān)閉不全(輕至中度)，三尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，房水平左向右分流(圖1C)。腹部B超肝、膽、胰、脾、雙腎未見(jiàn)異常。顱腦MR未見(jiàn)異常。予利尿、霧化吸入等治療，肺炎好轉(zhuǎn)后出院。出院2個(gè)月后隨訪，復(fù)查超聲心動(dòng)圖(圖1D)，提示二尖瓣關(guān)閉不全(重度)，三尖瓣關(guān)閉不全(中至重度)，肺動(dòng)脈瓣返流(輕度)，房水平雙向分流，肺動(dòng)脈高壓(重度)。

例2：男，10月齡，因“咳嗽1周”至我院就診。患兒系G2P2，孕36周順產(chǎn)，出生時(shí)羊水清，出生體重2.8 kg，1、5、10 min Apgar評(píng)分均為10分，無(wú)窒息搶救史?；純撼錾鷷r(shí)雙眼角膜混濁，1月齡時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)青光眼，雙眼A超生物測(cè)定顯示：雙眼玻璃體混濁聲像，雙側(cè)視乳頭小凹陷聲像。2月齡時(shí)心臟彩超(圖2A)示，房間隔缺損(繼發(fā)孔型 10 mm)，左、右肺動(dòng)脈流速稍偏快，二尖瓣關(guān)閉不全(輕度)。出生時(shí)聽(tīng)力篩查雙耳未通過(guò)，3月齡時(shí)雙耳檢查提示內(nèi)耳畸形、內(nèi)聽(tīng)道狹窄。5月齡時(shí)行青光眼手術(shù)。6月齡時(shí)，雙眼A超生物測(cè)定顯示雙眼玻璃體混濁聲像；雙眼超聲生物顯微鏡檢查顯示，右眼前房中央深度1.79 mm，左眼前房中央深度2.11 mm，雙眼角膜混濁，全周房角關(guān)閉，全周晶狀體懸韌帶顯示不清，未見(jiàn)睫狀體及前段脈絡(luò)膜脫離聲像。7月齡頭顱MR檢查：雙側(cè)大腦半球白質(zhì)異常信號(hào)，性質(zhì)待定，雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，雙顳部及大腦鐮腦膜稍強(qiáng)化(圖2B)。9月齡時(shí)診斷雙側(cè)極重度感音神經(jīng)性耳聾，行左耳人工耳蝸植入術(shù)。母親孕期定期孕檢未見(jiàn)異常?；純旱母绺缟眢w健康。

體格檢查：身長(zhǎng)71 cm(P10)，體重8.5 kg(P10～25)，抬頭不穩(wěn)，不會(huì)坐，不會(huì)叫“爸爸”、“媽媽”，會(huì)翻身。雙側(cè)角膜混濁(圖2C)，有光感；前額突出，雙內(nèi)眥間距寬，鼻梁寬扁，上唇稍薄，人中長(zhǎng)(圖2D)；雙側(cè)耳廓及外耳道未見(jiàn)異常，追聲欠佳；胸骨左緣第2～3肋間可聞及2/6級(jí)收縮期雜音；2例患兒在我院行全外顯子基因測(cè)序。采集患兒外周血標(biāo)本，用Qiagen QIAamp DNA血液微型試劑盒提取基因組DNA，使用Agilent SureSelect V6套件構(gòu)建測(cè)序庫(kù)，原始測(cè)序讀取即FASTQ文件由Hiseq 4000測(cè)序器(Illumina，美國(guó))生成，與人類參考基因組(hg19)一致，SNV、indel、CNV和SV的變異由醫(yī)療重測(cè)序分析(MERAP)命名。2例均未檢測(cè)到致病基因B3GALTL異常以及其他基因已知或可疑的致病突變。

2例出院診斷均為支氣管肺炎、不典型Peters plus syndrome(PTRPLS)。例1隨訪至3歲8個(gè)月,會(huì)叫“爸爸”、“媽媽”，能聽(tīng)懂簡(jiǎn)單的指令，會(huì)獨(dú)立行走，不會(huì)咀嚼食物，多次行青光眼手術(shù)眼壓控制欠佳。例2隨訪至4歲，3歲行角膜移植，3歲半不會(huì)叫“爸爸、媽媽”，能聽(tīng)懂簡(jiǎn)單的指令，會(huì)走、跳，會(huì)咀嚼食物。

圖2 例2的體貌和影像學(xué)特征

2 文獻(xiàn)檢索

檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于PTRPLS的病案報(bào)告，以“Peters plus syndrome”為關(guān)鍵詞在PubMed檢索，以“Peters綜合征”、“Peters plus syndrome”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索時(shí)間為2009年1月1日至2019年10月31日。共檢索到21篇文獻(xiàn)[2-22]報(bào)道了37例PTRPLS患兒，合并本文2例共39例。

39例中，美國(guó)13例，德國(guó)5例，突尼斯4例，日本、中國(guó)各3例，法國(guó)、印度、敘利亞各2例，意大利、伊朗、荷蘭、土耳其、越南各1例。39例中女、男嬰各11例(均為28.2%)，1例性別模糊(2.6%)，16例未描述性別。8例(20.5%)胎兒期發(fā)現(xiàn)異常，其中5例因腦積水死亡，3例家屬選擇終止妊娠，1例基因檢測(cè)結(jié)果正常。39例臨床表現(xiàn)：眼部異常36例(92.3%)，主要表現(xiàn)為角膜混濁；特殊面容30例(76.9%)，主要表現(xiàn)為圓臉、前額突出、上唇薄、腭裂；耳部異常13例(33.3%)，主要表現(xiàn)為耳位低、聽(tīng)力障礙；骨骼畸形33例(84.6%)，主要表現(xiàn)為四肢短??；泌尿系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)畸形14例(35.9%)，主要表現(xiàn)為重復(fù)腎、多囊腎；運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩17例(43.6%)；心臟異常15例(38.5%)，主要表現(xiàn)為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損；顱腦異常18例(46.2%)，主要表現(xiàn)為腦積水、胼胝體發(fā)育不良；內(nèi)分泌異常2例(5.1%)，主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)激素缺乏；腸道畸形2例(5.1%)，主要表現(xiàn)為腸閉鎖、腸旋轉(zhuǎn)不良。34例(87.2%)行基因檢測(cè)，25例(73.5%)發(fā)現(xiàn)B3GALTL基因突變，常見(jiàn)的突變是c．660+1G>A純合突變，少見(jiàn)的突變是c.660+1G>A雜合突變，伴c.230insT突變，或c.347+5G>A突變，或c.1178G>A突變，或 c.459+1G>A突變。9例(26.5%)未檢測(cè)到基因突變，但具有PTRPLS典型的眼睛異常、特殊面容、四肢短小、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)。

3 討論

關(guān)于PTRPLS產(chǎn)前診斷報(bào)道較少，本文2例患兒產(chǎn)前B超檢查正常，未行羊水DNA檢測(cè)。Schoner等[1]對(duì)44例腦積水胎兒尸檢，發(fā)現(xiàn)5例有腦積水、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，部分伴有胼胝體發(fā)育不良、眼睛異常、唇腭裂，且基因檢測(cè)符合PTRPLS。Gupta等[2]報(bào)告1例胎兒，在胎齡19周B超提示雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，所有長(zhǎng)骨A純合突變。目前報(bào)道的產(chǎn)前明確診斷的PTRPLS均死亡或被終止妊娠。因此若有Peters異常、PTRPLS的家族史，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)腦積水、胼胝體發(fā)育不良、眼睛畸形、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩等，需高度警惕PTRPLS。

研究表明PTRPLS均累及眼睛，73%表現(xiàn)為Peters異常[1]。本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，近10年報(bào)道的PTRPLS 92.3%累及眼睛，可單眼或雙眼發(fā)病，可能是因胎兒期異常的神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移至角膜后引起眼前節(jié)發(fā)育異常，常表現(xiàn)為先天性角膜混濁，可并發(fā)青光眼、白內(nèi)障，B超可見(jiàn)先天角膜中央部混濁、白斑，伴相應(yīng)區(qū)域的角膜后部基質(zhì)變薄和后彈力層缺損，虹膜、角膜黏連，角膜緣后可見(jiàn)后胚胎環(huán)。本文2例患兒雙側(cè)角膜混濁，1例后彈力層脫失。Motoyama等[4]報(bào)告1例PTRPLS患兒右眼角膜硬化，左眼葡萄腫，3歲前行角膜移植后獲得光感，故PTRPLS眼睛畸形并非全部為Peters異常。de Nie等[5]對(duì)1例PTRPLS患兒行雙眼角膜病理分析提示，除左眼角膜上皮外，所有角膜層中央缺損，右眼角膜中央沒(méi)有角膜內(nèi)皮和后彈力層，中央基質(zhì)由富含纖維組織的蜂窩網(wǎng)組成，提示缺陷可能引起纖維血管組織修復(fù)。多數(shù)患兒視力逐漸下降甚至失明，需行角膜移植手術(shù)。

PTRPLS約76.9%伴特殊的面部特征，如圓臉、面頰平坦、前額突出、雙內(nèi)眥間距寬、鼻梁寬扁、上唇薄、人中長(zhǎng)、唇裂、腭裂、寬頸等，有唇裂時(shí)上唇薄不易發(fā)現(xiàn)。本文患兒具有特殊面容，但未發(fā)現(xiàn)唇腭裂。PTRPLS也可累及雙耳，出現(xiàn)低位耳[6]或聽(tīng)力障礙[7]，本文例2有內(nèi)耳畸形、內(nèi)聽(tīng)道狹窄、聽(tīng)力障礙，行人工耳蝸植入術(shù)。據(jù)報(bào)道，PTRPLS患兒95%有四肢短小，手掌短而寬，多數(shù)有第5指彎曲，部分有肘關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，也可出現(xiàn)骶椎隱窩、隱形脊柱裂、多指和并指等畸形[8-10]。Motoyama等[4]報(bào)告1例患兒生后發(fā)現(xiàn)腰椎脊髓脊膜膨出，伴有馬蹄內(nèi)翻足。本文例1左手第4、5指連接處畸形。部分PTRPLS可累及泌尿系統(tǒng)，出現(xiàn)重復(fù)腎、腎積水、多囊腎、尿道下裂等。也可累及生殖系統(tǒng)，出現(xiàn)隱睪、不完全包皮、陰蒂和陰唇發(fā)育不全等。Tuli等[10]報(bào)告1例左腎缺如。Motoyama等[4]報(bào)告的患兒右腎多囊性發(fā)育不良，有神經(jīng)性膀胱功能障礙，左側(cè)腎盂擴(kuò)張、腎積水，嬰兒期2次尿路感染，腎功能逐漸惡化。Siala等[11]報(bào)告1例患兒左側(cè)腎盞-腎盂擴(kuò)張和外生殖器異常。本文2例患兒泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)未見(jiàn)異常。

目前關(guān)于PTRPLS累及心臟的報(bào)道較少，常見(jiàn)的有室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等[7]。Shimizu等[12]報(bào)告1例先天性左心發(fā)育不全，主動(dòng)脈瓣及二尖瓣閉鎖，大型動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。Hanna等[13]報(bào)告1例右肺動(dòng)脈和靜脈缺如。本文2例均有心臟畸形，例1二尖瓣及三尖瓣關(guān)閉不全，隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)重度關(guān)閉不全；例2房間隔缺損。PTRPLS也可累及顱腦系統(tǒng)，出現(xiàn)腦積水、胼胝體發(fā)育不良[2，8，9，14，15]、腦室擴(kuò)大[5]；本文例2顱腦MR提示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)異常信號(hào)，雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張。PTRPLS累及內(nèi)分泌系統(tǒng)的報(bào)道少見(jiàn)，本文2例患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，例1四肢短小，身高<同年齡、同性別健康兒童P25，但未檢測(cè)生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素等。Al-Gazali等[16]報(bào)告2例垂體小，生長(zhǎng)激素缺乏，予生長(zhǎng)激素治療后身高增長(zhǎng)較前好轉(zhuǎn)。

目前PTRPLS病因不清楚，國(guó)外研究顯示PTRPLS可能與位于染色體13q12.3上的B3GALTL基因異常有關(guān)[3，5，11，15，17]。該基因有15個(gè)外顯子和跨越132 kb基因組DNA，編碼葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶，在心、腎、大腦等組織轉(zhuǎn)錄表達(dá)[1]。2014年Weh等[7]對(duì)64例PTRPLS、Peters異常和不典型PTRPLS的患者進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)9例B3GALTL突變，而Peters異常和不典型PTRPLS未發(fā)現(xiàn)B3GALTL突變。本文2例患兒全外顯子測(cè)序未發(fā)現(xiàn)B3GALTL異常，也未發(fā)現(xiàn)已知或可疑的致病突變，但具有PTRPLS典型的臨床表現(xiàn)，故診斷為不典型PTRPLS。