食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測與對策

徐建峰 周軍慶 魏德勝 王彬 傅林海 李鑄鵬 喻光懋

食管癌（esophageal cancer，EC）作為世界上第八大最常見的癌癥，同時也是全世界第六大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。因其高度惡性潛能且早期癥狀不明顯，患者往往預(yù)后不良。近些年，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NACRT）廣受關(guān)注，但食管切除術(shù)仍被認(rèn)為是治療EC的基石[2]。食管切除術(shù)是最具侵入性和最復(fù)雜的胃腸手術(shù)之一，盡管目前已經(jīng)改進手術(shù)技術(shù)，加強術(shù)后護理，并將注意力集中在高容量中心，但其術(shù)后發(fā)病率和病死率仍很高[3-5]。肺部并發(fā)癥（pulmonary complications，PC）是食管切除術(shù)后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率目前已超過吻合口瘺[6]，13%～38%的食管切除術(shù)患者可能發(fā)生[7-8]。PC是造成住院發(fā)病率和病死率的主要原因，也是住院時間延長、費用增加的主要因素[2]。因此，許多影響食管切除術(shù)后PC的圍手術(shù)期因素已被研究，而與之對應(yīng)的一些策略也已被用在日常臨床實踐中。

本文通過檢索PubMed、Wiley、Sciencedirect、知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，將英文檢索詞設(shè)置為Pulmonary complications、Respiratory complications、esophagectomy、esophageal cancer，中文檢索詞設(shè)置為術(shù)后肺部并發(fā)癥、食管癌（表1），回顧過去20年食管切除術(shù)后PC的相關(guān)研究報道、綜述和指南，對這些因素和策略進行歸納，并從術(shù)前狀態(tài)、手術(shù)因素和術(shù)后管理3個方面進行闡述。同時也將在此討論目前面臨的一些挑戰(zhàn)和未來的發(fā)展。

表1 文獻檢索

一、術(shù)前狀態(tài)

1．年齡

諸多文獻表明，高齡是食管切除術(shù)后PC的危險因素[6,9-11]，可增加食管切除術(shù)后的死亡風(fēng)險[12]。不難理解，高齡意味適應(yīng)壓力的能力下降，認(rèn)知功能下降，更多的功能障礙以及更高的心腦血管病發(fā)生率[13]。一項前瞻性研究[9]顯示，在70歲以上的EC人群中，術(shù)后發(fā)生重大肺部并發(fā)癥的概率為70歲以下患者的2倍，病死率為其4倍，盡管這一研究結(jié)論可能與高齡患者心肺疾病的患病率較高相關(guān)。面對老年患者，多數(shù)專家認(rèn)為，在加強術(shù)前肺功能鍛煉和術(shù)后呼吸道管理的同時，須特別關(guān)注患者的心功能，盡早給予營養(yǎng)支持并檢測血糖。在選擇手術(shù)方式時，應(yīng)首先考慮微創(chuàng)手術(shù)。

2．腫瘤狀態(tài)

有文獻顯示，近段的食管腫瘤更容易引起術(shù)后PC[9]。這可能與氣管上方腫瘤的T4分期比例較高，R0切除較少，失血較多和喉返神經(jīng)易損傷有關(guān)[9]。近期的一項研究[14]報道，晚期臨床分期是微創(chuàng)EC術(shù)后PC的獨立危險因素。晚期患者營養(yǎng)狀態(tài)差、術(shù)中出血多是導(dǎo)致這一結(jié)果的主要原因。另外，術(shù)中對氣管、肺和心臟施加較大的牽引力，或解剖左側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)時導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，這兩種情況也可解釋這一結(jié)果[14]。針對腫瘤晚期患者較差的營養(yǎng)狀態(tài)，優(yōu)化術(shù)前營養(yǎng)至關(guān)重要。此外，微創(chuàng)手術(shù)可有效減少術(shù)中出血，從腫瘤學(xué)角度，其在淋巴結(jié)清掃與R0切除方面與開放手術(shù)無明顯區(qū)別[15]。

3．營養(yǎng)

食管切除術(shù)患者術(shù)前的營養(yǎng)狀態(tài)對術(shù)后PC有重要意義。術(shù)前營養(yǎng)不良更容易導(dǎo)致術(shù)后呼吸肌無力和免疫功能受損，增加PC和術(shù)后總并發(fā)癥的風(fēng)險[16]。研究[17-18]顯示，因惡病質(zhì)引起的少肌癥可導(dǎo)致EC術(shù)后PC和吻合口瘺發(fā)生率顯著增加。術(shù)前飲食咨詢配合空腸造口補充蛋白質(zhì)或腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN），有助于糾正患者低蛋白血癥和貧血，改善患者的營養(yǎng)狀況。當(dāng)接受食管切除術(shù)的所有患者接受合理的術(shù)前強化營養(yǎng)支持時，術(shù)后并發(fā)癥有所降低[19-20]。

4．肺功能

食管切除術(shù)前進行充分的肺功能評估是必要的。肺功能檢查可作為預(yù)測患者術(shù)后PC的指標(biāo)，肺功能受損被認(rèn)為是影響術(shù)后PC的獨立危險因素[7,10,21,22-24]。術(shù)前接受吸氣肌鍛煉（inspiratory muscle training，IMT）可提高呼吸肌的力量和耐力，增加肺容量，從而減少術(shù)后PC。一項小樣本研究[25]顯示，術(shù)前接受IMT的高危手術(shù)患者術(shù)后PC發(fā)生率比未接受此訓(xùn)練的患者降低50%。但最近一項多中心隨機試驗表明，基于家庭的術(shù)前IMT并沒有降低食管切除術(shù)后的肺炎發(fā)生率[26]。IMT的益處可能需要在專業(yè)理療師訓(xùn)練指導(dǎo)下才能更好地體現(xiàn)。盡管如此，術(shù)前胸部理療（包括咳嗽咳痰、深呼吸鍛煉等）幾乎已成為所有專家的共識。

（1）新輔助放化療：NACRT目前被廣泛用于治療局部晚期EC，但這種多模式治療方法可能加重術(shù)后并發(fā)癥，增加術(shù)后PC[27]。近期一項回顧性研究[28]發(fā)現(xiàn)，雙肺平均肺劑量（mean lung dose，MLD）是NACRT后EC患者術(shù)后PC發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，術(shù)后發(fā)生PC患者的MLD（平均10.66 Gy）顯著高于未發(fā)生PC的患者（平均9.27 Gy）?？刂戚椛鋭┝恳越档蚉C是可行的。一項食管癌研究證實，當(dāng)患者同時滿足MLD＜14 Gy，V5＜60%，V20＜28%時，患者≥1級和≥2級的急性放射性肺炎發(fā)生率均顯著下降[29]。對于接受NACRT的胸部EC患者，2011年制定的《中國食管癌標(biāo)準(zhǔn)化治療指南》指出放射總劑量應(yīng)控制在50 Gy范圍內(nèi)。

（2）煙酒史：吸煙對肺部的損傷是明確的。大量文獻表明，吸煙是影響EC術(shù)后PC的獨立危險因素[10,12,22-24,30-31]。吸煙可影響周圍支氣管收縮，導(dǎo)致氣體擴散能力下降、呼吸分泌增加，從而引起肺部疾病。在重度吸煙患者中，慢性阻塞性肺疾病的比例顯著提高，患者FEV1%值明顯降低，這些導(dǎo)致肺部疾病發(fā)生率提高[32]。研究認(rèn)為，食管切除術(shù)前戒煙1個月以上可顯著減少術(shù)后肺部疾病[30]。同樣的，飲酒可增加術(shù)后PC的風(fēng)險[12]，術(shù)前戒煙戒酒被認(rèn)為是重要措施。

5．基礎(chǔ)疾病

患者的基礎(chǔ)疾病對患者術(shù)后并發(fā)癥有不可忽視的影響，如糖尿病、慢性腎功能不全、肺部疾?。宰枞苑渭膊?、肺結(jié)核）等均可增加EC術(shù)后PC的風(fēng)險[6,10,12,31]。這些疾病對患者術(shù)后并發(fā)癥的影響顯而易見，如慢性衰弱性疾病糖尿病可通過組織蛋白非酶糖基化、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、局部防御功能改變和自主神經(jīng)病變，從而導(dǎo)致肺通氣功能降低、肺彌散功能降低、肺支氣管張力降低和呼吸肌功能異常[33]。研究[34]表明，術(shù)前控制空腹血糖在7 mmol/L可降低糖尿病患者術(shù)后肺部感染發(fā)生率。

二、手術(shù)因素

1．手術(shù)方式選擇

相比傳統(tǒng)的開放手術(shù)，微創(chuàng)技術(shù)具有減少術(shù)中失血、減輕術(shù)后疼痛以及降低并發(fā)癥發(fā)生率等優(yōu)勢，但手術(shù)所需時間可能更長[35]。一項前瞻性隨機對照試驗證實微創(chuàng)手術(shù)可減少術(shù)后PC[36]，不過這可能得益于術(shù)中俯臥位[37]。在另外幾項研究中，微創(chuàng)食管切除術(shù)顯示了類似的短期效益，但一些基于人群的研究并未顯示微創(chuàng)食管切除術(shù)可減少PC發(fā)生率[38-40]。目前微創(chuàng)手術(shù)被多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是降低術(shù)后PC行之有效的方法，但手術(shù)方式的最終選擇，應(yīng)綜合考慮患者狀態(tài)、腫瘤情況以及術(shù)者的經(jīng)驗和偏好。

2．手術(shù)時間

研究顯示手術(shù)時間可作為預(yù)測術(shù)后肺部疾病的獨立風(fēng)險因素[9,12]。術(shù)前充分評估患者病情，在保證手術(shù)切緣和淋巴結(jié)清掃規(guī)范的前提下，選擇合適的手術(shù)入路和術(shù)式可達(dá)到縮短手術(shù)時間、降低手術(shù)并發(fā)癥的目的[41]。更長的手術(shù)時間意味著更長時間的肺部通氣，這可能導(dǎo)致患者肺不張的發(fā)生率增加，進而使患者術(shù)后更容易出現(xiàn)呼吸問題，這在單肺通氣中表現(xiàn)更為明顯。相比常規(guī)性機械通氣，保護性通氣可減少術(shù)后PC[42]。一項薈萃分析[43]結(jié)果顯示，術(shù)中低潮量聯(lián)合呼氣末正壓通氣可有效減少術(shù)后肺部感染和肺不張。

3．術(shù)中失血量

過去的文獻報道，高水平的失血量和失血量/體重增加被認(rèn)為與PC有關(guān)[21-22]。相比廣泛淋巴結(jié)清掃的EC根治術(shù)，這一點在出血少和腫瘤侵襲性較低的食管切除術(shù)中很難被關(guān)注到[21]。另外，相比失血量，Yoshida等[22]認(rèn)為失血量/體重或許更適合作為一個評估手術(shù)壓力的參數(shù)。微創(chuàng)手術(shù)在控制術(shù)中出血方面比較開放手術(shù)具有明顯優(yōu)勢。對于局部晚期食管癌患者，術(shù)前聯(lián)合采用紫杉醇及奈達(dá)鉑化療可顯著減少術(shù)中出血[44]。

4．圍手術(shù)期用藥

研究認(rèn)為術(shù)前使用甲基強的松龍可顯著減輕術(shù)后炎癥，從而減少術(shù)后PC發(fā)生[45]。然而，一項薈萃分析[46]的結(jié)果顯示，圍手術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并不能減少經(jīng)胸食管切除術(shù)后發(fā)生肺并發(fā)癥的風(fēng)險，術(shù)前30 min給予10～30 mg/ kg劑量的甲基強的松龍可能是最佳的給藥方案。Kawahara等[47]發(fā)現(xiàn)在甲強龍基礎(chǔ)上聯(lián)合選擇性中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制可改善術(shù)后患者的氧合情況。研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期使用選擇性中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制可縮短全身炎癥反應(yīng)綜合征持續(xù)時間，預(yù)防微創(chuàng)食管切除術(shù)后急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的發(fā)生[48-49]，但其有效性沒有得到大型多中心前瞻性隨機研究證實。圍手術(shù)期使用窄譜抗生素以預(yù)防術(shù)后肺炎得到部分專家的認(rèn)可，但目前缺乏明確的證據(jù)。而廣譜抗生素則不推薦常規(guī)使用，除非有明確的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果。一旦發(fā)生感染，應(yīng)首先考慮革蘭氏陰性菌或厭氧菌感染。

目標(biāo)導(dǎo)向補液治療（goal-directed fluid therapy，GDFT）可減少一些手術(shù)的術(shù)后PC發(fā)生率[50-52]。補液過少可能會損害組織灌注和手術(shù)吻合，而過量補液可導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫和肺水腫，增加術(shù)后呼吸衰竭和肺炎的風(fēng)險[51]。越來越多的報道[53-54]認(rèn)為，在腹部手術(shù)中使用限制性的補液方案，可使腸道功能恢復(fù)更快、并發(fā)癥更少。值得注意的是，晶體更容易導(dǎo)致血栓形成[51]，而羥乙基淀粉溶液更有利于維持胃腸微循環(huán)灌注和氧分壓[52]。

三、術(shù)后管理

1．術(shù)后疼痛管理

充分的術(shù)后鎮(zhèn)痛在食管切除術(shù)后起至關(guān)重要的作用。切口的疼痛會嚴(yán)重影響患者的咳嗽咳痰和早期動員，而良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛有利于患者更早、更好地進行呼吸鍛煉。作為目前的金標(biāo)準(zhǔn)，胸段硬膜外鎮(zhèn)痛比靜脈阿片鎮(zhèn)痛更有效，可顯著降低呼吸衰竭、整體PC和病死率風(fēng)險[55]。椎旁鎮(zhèn)痛在開胸和上腹部手術(shù)患者中都表現(xiàn)出和硬膜外鎮(zhèn)痛相似的疼痛控制效果，且與更低的低血壓、惡心、尿潴留和瘙癢發(fā)生率有關(guān)[56-57]。這緣于椎旁鎮(zhèn)痛可以在誘導(dǎo)令人滿意的單側(cè)感覺阻滯的同時，避免雙側(cè)交感神經(jīng)阻滯。但目前仍需要更多的研究來證明椎旁鎮(zhèn)痛的潛在優(yōu)勢。

2．呼吸道管理

盡管呼吸道管理與EC術(shù)后PC的相關(guān)性研究較少，但其重要性眾所周知。目前臨床上的經(jīng)驗主要包括：刺激咳嗽，拍背叩打促進排痰，必要時可行鼻導(dǎo)管吸痰或盲插氣管內(nèi)吸痰；高流量面罩吸氧促進肺復(fù)張；霧化吸入；口腔護理；早期活動促進肺擴張和控制補液速度預(yù)防肺水腫。此外，肺復(fù)張術(shù)、高流量鼻插管和無創(chuàng)正壓通氣被認(rèn)為有助于預(yù)防術(shù)后PC的發(fā)生[58]。

3．腸內(nèi)營養(yǎng)

術(shù)后EN能保持腸黏膜的完整性，維持其免疫功能，同時防止胃腸黏膜萎縮，抑制細(xì)菌從腸道向血流移位。相比腸外營養(yǎng)，EN可以更好地抑制水分轉(zhuǎn)移至第三空間，并改善肺部功能[59]。對于EC術(shù)后患者，早期EN支持可降低PC、吻合口瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率[60]。一項小樣本前瞻性隨機試驗[61]首次證實，胸腔鏡EC術(shù)后EN可減少肺炎的發(fā)生率。早期EN對于減少食管切除術(shù)后PC是積極有效的，這點在老年患者中更為明顯。

4．鼻胃減壓

鼻胃減壓是EC術(shù)后采取的常規(guī)策略。食管切除術(shù)中迷走神經(jīng)切斷術(shù)會導(dǎo)致術(shù)后胃擴張、排空延遲和液體潴留。理論上，鼻胃減壓可減少液體潴留降低吻合口瘺風(fēng)險，同時降低術(shù)后吸入和肺炎發(fā)生率。但目前的研究未能表明常規(guī)鼻胃減壓降低了吻合口瘺和吸入性肺炎的可能性[62]。一項大型隨機對照試驗的薈萃分析[63]顯示，常規(guī)鼻胃減壓并未對肺炎、吻合口瘺等重要臨床結(jié)果產(chǎn)生明顯的益處。胃腸減壓對EC術(shù)后PC的影響，目前值得商榷。

5．其他并發(fā)癥

除PC外，食管切除術(shù)后常見的并發(fā)癥還包括吻合口瘺、心房顫動、喉返神經(jīng)損傷等。一項回顧性研究[6]表明，其他并發(fā)癥是EC術(shù)后PC的獨立危險因素。事實上，一些并發(fā)癥之間可能在病理生理學(xué)上存在聯(lián)系，而非完全不可預(yù)測。近期一項研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后譫妄是EC術(shù)后PC的獨立風(fēng)險因素[7]。同時EC術(shù)后心房顫動的發(fā)生被認(rèn)為與肺炎相關(guān)[64]。此外，吻合口瘺可顯著提高支氣管肺炎和呼吸衰竭的發(fā)生率[65]。須特別注意的是，喉返神經(jīng)損傷可增加吸入性肺炎發(fā)生的風(fēng)險，術(shù)中使用非能量器械，監(jiān)測喉返神經(jīng)及應(yīng)用單腔管麻醉和側(cè)俯臥位行雙側(cè)喉返神經(jīng)清掃，可有效降低喉返神經(jīng)的損傷[66]。

術(shù)后PC的預(yù)防和管理對食管切除術(shù)患者至關(guān)重要。最近的一項研究報道，術(shù)后肺炎是預(yù)測食管切除術(shù)后患者總生存率最重要的因素[67]。本文回顧過去的相關(guān)研究，對術(shù)后PC的影響因素和采取的策略進行綜述。其中一些因素已被證實可作為獨立風(fēng)險因子（表2）。與之對應(yīng)的一些策略已被寫入國內(nèi)近期關(guān)于預(yù)防和治療EC患者術(shù)后肺部感染的專家共識[68]，包括術(shù)前營養(yǎng)支持、充分的肺功能評估、胸部理療和戒煙戒酒以優(yōu)化術(shù)前狀態(tài)，術(shù)中縮短手術(shù)時間、適當(dāng)?shù)穆樽矸椒ê退幬镆詼p少肺功能損害及術(shù)后有效鎮(zhèn)痛和呼吸鍛煉以增加患者的胸壁運動和通氣能力。但一些策略如抗炎藥物使用、GDFT等仍值得進一步研究，而預(yù)防性抗生素、微創(chuàng)手術(shù)的有效性仍面臨爭議，同時胃腸減壓的作用須重新評估。

PC的定義包括幾大類臨床上有意義的并發(fā)癥，如肺炎、肺不張、成人呼吸窘迫癥、呼吸衰竭和呼吸機輔助通氣等，但在不同研究中未得到統(tǒng)一。這中間，以肺炎最為常見。遺憾的是，目前對于食管切除術(shù)后肺炎仍缺乏統(tǒng)一定義。一種新的食管癌切除術(shù)后肺炎的臨床評分系統(tǒng)[69]作為當(dāng)前最佳定義，已在歐洲和北美洲得到驗證，但在亞洲的有效性仍有待研究。由于東西方社會在患者特征、腫瘤類型和臨床決策方面存在差異，因此在亞洲人群中建立統(tǒng)一肺炎評分具有重大價值[2]。另一方面，外科新技術(shù)的發(fā)展，有助于降低PC的發(fā)生率。相比開放食管切除術(shù)，機器人輔助微創(chuàng)食管切除術(shù)（robot-assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE）被報道有助于減少術(shù)中失血量、降低術(shù)后PC發(fā)生率[70]。研究同時發(fā)現(xiàn)，RAMIE相比胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)在右側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃數(shù)量、控制出血等方面具有顯著優(yōu)勢，這一點對EC晚期患者意義重大[71-72]。然而，RAMIE是一個非常復(fù)雜的過程，伴隨著較長的學(xué)習(xí)曲線，且目前仍面臨成本高昂、缺乏力反饋等挑戰(zhàn)。

表2 術(shù)后PC風(fēng)險因素的相關(guān)研究

術(shù)后PC的預(yù)防對EC術(shù)后患者的預(yù)后起重要作用，一些問題仍有待進一步研究。相信在可預(yù)見的未來，隨著EC術(shù)后PC發(fā)生率的降低，患者預(yù)后也將獲得顯著改善。