國(guó)醫(yī)大師治療郁證用藥規(guī)律研究*

莫嘉浩，黃演芬，許洪彬，梁浩銳，徐福平，陳國(guó)銘

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(廣州510405)；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(廣州510405)；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(廣州 510120)

郁證多由氣機(jī)郁滯所致，其主要臨床表現(xiàn)有情緒不寧、心情抑郁、胸脅滿悶不舒等，常見于西醫(yī)學(xué)的抑郁癥。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，2020年抑郁癥將成為導(dǎo)致殘疾與非正常死亡的第二大因素[1]，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，西醫(yī)治療存在起效緩慢、藥效維持不穩(wěn)定等問題[2]，且易對(duì)患者情緒與生活質(zhì)量產(chǎn)生干擾[3]。中醫(yī)辨證治療郁證具有副作用少、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)，為目前研究的熱點(diǎn)之一[4-5]，目前進(jìn)行的中醫(yī)藥研究有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[6]、分子對(duì)接[7]、數(shù)據(jù)挖掘[8]等，研究均反映中醫(yī)藥治療郁證的療效良好。但目前有關(guān)的醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘[9]多是單個(gè)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)挖掘，缺乏全面性、權(quán)威性。國(guó)醫(yī)大師是由衛(wèi)生健康委員會(huì)與國(guó)家中醫(yī)藥管理局評(píng)選的醫(yī)術(shù)精湛的名醫(yī)名家，其辨證用藥經(jīng)驗(yàn)可予臨床診治以參考，目前缺乏對(duì)多個(gè)國(guó)醫(yī)大師辨證用藥的整體數(shù)據(jù)挖掘。雖然國(guó)醫(yī)大師治療郁證的醫(yī)案數(shù)目、用藥風(fēng)格各異，但本研究旨在異中求同，故收集三屆國(guó)醫(yī)大師治療郁證的醫(yī)案處方，以求挖掘普遍的辨證用藥規(guī)律，為臨床診治提供參考。

資料與方法

1 研究資料

1.1 資料來源：設(shè)置檢索時(shí)間從建庫至2019年11月，數(shù)據(jù)源為中國(guó)知網(wǎng)、維普信息資源系統(tǒng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，以及“古今醫(yī)案云平臺(tái)”，目標(biāo)醫(yī)案是90位(共三批)國(guó)醫(yī)大師治療郁證的所有醫(yī)案處方。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷中含有“郁證”者；選擇癥狀符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；治療方劑為內(nèi)服湯劑；所用方劑有明確的藥物組成、劑量。②排除標(biāo)準(zhǔn)：有西藥治療或手術(shù)手段介入者；使用其他中醫(yī)手段(如針灸、推拿等)治療者；制定方劑為隨癥加減，或用藥情況不明者，不予納入。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)庫建立及整理：依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出國(guó)醫(yī)大師治療郁證的醫(yī)案處方，由兩位研究員獨(dú)立收集與整理相關(guān)信息，經(jīng)交叉核對(duì)無誤后，錄入醫(yī)案信息至Excel 軟件中，建立“國(guó)醫(yī)大師-郁證”數(shù)據(jù)庫。經(jīng)第三位研究員依照《中藥學(xué)》[10]與《中國(guó)藥典》[11]對(duì)方劑中的中藥進(jìn)行規(guī)范化處理。

2.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析：數(shù)據(jù)分析軟件采用“古今醫(yī)案云平臺(tái)(V1.5)”，該軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研制，主要用于名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承、經(jīng)驗(yàn)挖掘等工作，具有權(quán)威性。研究員將醫(yī)案數(shù)據(jù)載入其中，后通過頻次整理、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等方法對(duì)醫(yī)案數(shù)據(jù)進(jìn)行處方用藥的數(shù)據(jù)挖掘。從而實(shí)現(xiàn)以頻次統(tǒng)計(jì)分析為主的顯性規(guī)律提取，和以聚類分析、關(guān)聯(lián)分析、核心組方為核心的隱性規(guī)律挖掘。

結(jié) 果

1 納入醫(yī)案情況 最終篩選納入159個(gè)國(guó)醫(yī)大師治療郁證的醫(yī)案，涉及國(guó)醫(yī)大師共33人，包括方和謙、陳可冀、徐經(jīng)世、徐景藩、張磊、劉志明、路志正、張燦玾、何任、李輔仁、裘沛然、夏桂成、李振華、劉尚義、石學(xué)敏、葛琳儀、張琪、張學(xué)文、呂仁和、程莘農(nóng)、周仲瑛、李士懋、周岱翰、郭子光、王綿之、顏德馨、顏正華、張鏡人、晁恩祥、劉祖貽、禤國(guó)維、廖品正、梅國(guó)強(qiáng)等。所有醫(yī)案均符合入選標(biāo)準(zhǔn)。

2 藥物頻次劑量匯總情況 在159個(gè)治療郁證的醫(yī)案中，共有370種中藥，對(duì)所有藥物進(jìn)行頻次與劑量統(tǒng)計(jì)，并將頻次≥30的中藥進(jìn)行降序排列，并對(duì)各中藥占總方劑數(shù)的百分比進(jìn)行了計(jì)算，共得到常用中藥15種，其中茯苓、柴胡使用頻次最大，見表1。

表1 郁證醫(yī)案藥物頻次和劑量

3 四診癥狀統(tǒng)計(jì)結(jié)果 對(duì)159個(gè)醫(yī)案中的四診癥狀進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，對(duì)其四診癥狀進(jìn)行降序排列，其中舌象以舌紅、薄白苔多見，脈象以弦脈、細(xì)脈、緩脈多見，癥狀多見乏力、心煩。

4 藥物性味歸經(jīng)分析 對(duì)藥物的四氣五味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，國(guó)醫(yī)大師治療郁證的處方用藥以溫、平、微寒為主，頻次分為355次、333次、246次。藥味以甘味為最，頻次611次；其次為辛，頻次506次；苦味，頻次497次。歸經(jīng)則以肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)為主，頻次分別為561次、543次、516次。

5 藥物聚類分析 對(duì)頻次≥20的中藥進(jìn)行聚類分析，歸類將距離小的作為同一類，距離較大的中藥為不同類，同時(shí)距離可評(píng)定藥物集合的相關(guān)性。藥組信息如下：茯苓-陳皮，白芍-當(dāng)歸，甘草-白術(shù)-郁金，麥冬-山萸肉-黃連，川芎-炙甘草-大棗，柴胡則常組合至各個(gè)藥組中。

6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

6.1 四診癥狀-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則：設(shè)置支持度為0.05，置信度為0.48，最大前項(xiàng)數(shù)1，得到四診癥狀-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則13條，見表2。

表2 四診癥狀-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

6.2 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則：設(shè)置支持度為0.05，置信度為0.63，得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則11條，見表3。結(jié)果中所有藥對(duì)規(guī)則的提升度均大于1，表明每一個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果的前后項(xiàng)之間存在關(guān)聯(lián)性。

表3 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

7 中藥-中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 選擇“古今醫(yī)案云平臺(tái)”的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，對(duì)醫(yī)案中中藥-中藥的關(guān)系進(jìn)行分析，設(shè)置節(jié)點(diǎn)度為120，生成中藥-中藥網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)；連接線的粗細(xì)與藥物間的關(guān)聯(lián)度成正相關(guān)。以藥物之間的邊權(quán)重大小排序，取邊權(quán)重≥40的輸出結(jié)果，見表4。

圖1 中藥-中藥網(wǎng)絡(luò)圖

表4 “中藥-中藥”邊權(quán)重分布表

8 中藥-證型復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 對(duì)中藥-證型關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置邊權(quán)重≥10，中藥頻次≥15，共得到20個(gè)“中藥-證型”關(guān)系，輸出結(jié)果，見表5。

表5 “中藥-證型”邊權(quán)重分布表

討 論

郁證的核心病機(jī)為氣機(jī)郁滯[12]，氣的運(yùn)行失司使臟腑陰陽失調(diào)，由于肝主氣機(jī)疏泄，故郁證病位多在肝?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[13]證實(shí)柴胡可通過ACHE等靶點(diǎn)以起到解郁作用；柴胡平均劑量為10.13 g，屬于中等劑量，在郁證治療中柴胡以疏肝為用，與李偉平等的量效研究結(jié)果相符[14]，中等劑量柴胡主要起疏肝作用。

從藥物配伍結(jié)果來看，關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度前三的藥對(duì)(不含甘草)包括枳實(shí)-茯苓、白術(shù)-茯苓、黃芩-柴胡，前二中均含有茯苓，其擅長(zhǎng)利水滲濕、健脾寧心，由于郁證多因氣機(jī)不疏，氣機(jī)不疏則疏泄失常，代謝廢物殘留，茯苓能利水滲濕以助疏泄，健脾以助中焦運(yùn)化，搭配枳實(shí)以行氣、搭配白術(shù)以加強(qiáng)燥濕健脾之效，于郁證中常用；黃芩-柴胡相配，可調(diào)肝膽之氣機(jī)，兼清內(nèi)蘊(yùn)之濕熱，有利于氣機(jī)不暢之郁證，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)通過HTR2C、OPRD1等22個(gè)直接靶標(biāo)起抗抑郁作用[15]。聯(lián)合分析“藥-癥”結(jié)果，舌紅、心煩者多有熱在里，配以柴胡、茯苓、陳皮作調(diào)理氣機(jī)、疏肝健脾瀉熱之用；脈細(xì)者多血虛陰虛，故多以白芍配之以生血柔肝；脈以弦脈多見，弦脈為肝脈，暗示郁證的病位多在肝，與歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中入肝經(jīng)的藥物最多的結(jié)果相互印證。聯(lián)合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)果分析，郁證的核心證型共5個(gè)。其中主要證型及對(duì)應(yīng)基礎(chǔ)方包括：“肝郁脾虛證”的基礎(chǔ)方由柴胡、赤芍、遠(yuǎn)志、丹參、黨參、茯苓組成；“心肝火旺證”基礎(chǔ)方由枸杞、川芎、首烏藤、茯苓組成；“肝陽上亢證”基礎(chǔ)方中含有枸杞、茯苓、川芎、首烏藤；“寒濕痹阻證”與“氣虛血瘀證”的基礎(chǔ)方均為柴胡、黨參、赤芍。