抗生素高耐藥時代重視鉍劑四聯(lián)方案在根除幽門螺桿菌中的應(yīng)用

胡 奕，莊 園，呂農(nóng)華*

1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（南昌 330006）

2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院微生物與生化藥學(xué)教研室暨國家免疫生物制品工程技術(shù)研究中心（重慶400038）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。盡管隨著衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)水平等條件的改善，部分發(fā)達(dá)國家的Hp感染率呈現(xiàn)下降趨勢，但大部分地區(qū)的Hp感染率仍較高。新近薈萃分析表明全球近一半的人群感染Hp，部分發(fā)展中國家的Hp感染率甚至高達(dá)80.0%以上[2-3]。因此，Hp感染仍是危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。

當(dāng)前Hp 領(lǐng)域面臨的主要挑戰(zhàn)為Hp的抗生素耐藥率逐漸增高導(dǎo)致根除方案的療效逐漸下降。全球大部分地區(qū)的Hp對克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑的原發(fā)及繼發(fā)性耐藥率均已超警戒線（15.0%）[4]。2018年，WHO刊文列出了當(dāng)前最需要新抗生素的12種細(xì)菌和細(xì)菌家族清單，并分為3個等級（極為重要、十分重要及中等重要），耐克拉霉素的Hp位列第2等級[5]，凸顯當(dāng)前Hp耐藥形勢嚴(yán)峻。在抗生素高耐藥時代，傳統(tǒng)三聯(lián)療法（兩種抗生素+PPI的組合）的療效已低于80.0%[6]。根據(jù)國際權(quán)威Hp專家Graham教授提出的根除方案療效判斷卡，三聯(lián)療法已不可接受[7]。鉍劑四聯(lián)方案在傳統(tǒng)三聯(lián)方案的基礎(chǔ)上添加了鉍劑，該方案因具有耐藥率低、高效、安全等優(yōu)勢，已被國內(nèi)外Hp共識推薦為高耐藥/低耐藥地區(qū)的一線治療方案[8-10]。本文將通過結(jié)合國內(nèi)外Hp共識意見及新近發(fā)表的臨床文章闡述鉍劑四聯(lián)方案在根除幽門螺桿菌中的應(yīng)用。

1 國內(nèi)外Hp共識意見對鉍劑四聯(lián)方案的推薦

《Hp感染處理的Maastricht-5共識》（以下簡稱Maastricht-5共識）為歐洲Hp與微生態(tài)學(xué)組發(fā)起的共有43名全球Hp專家參與制定的具有國際影響力的共識[8]。該共識提出應(yīng)根據(jù)克拉霉素耐藥率的不同選擇一線治療方案，當(dāng)克拉霉素低于15.0%，可選擇克拉霉素三聯(lián)或者鉍劑四聯(lián)方案。因單一耐藥可影響三聯(lián)療法及序貫療法的療效，雙重耐藥大于9.0%或15.0%可分別影響雜合療法及伴同療法的療效。因此，當(dāng)克拉霉素耐藥率大于15.0%的情況下：（1）甲硝唑耐藥率低可選擇阿莫西林-甲硝唑三聯(lián)療法；（2）克拉霉素與甲硝唑雙重耐藥率低于15.0%可選擇鉍劑四聯(lián)及伴同療法；（3）克拉霉素與甲硝唑雙重耐藥率高于15.0%選擇鉍劑四聯(lián)療法。無論高耐藥或者低耐藥地區(qū)，Maastricht-5共識均推薦鉍劑四聯(lián)方案作為根除Hp的一線治療方案。美國胃腸病學(xué)學(xué)會針對Hp感染治療的進(jìn)展于2017年制定了《美國胃腸病學(xué)學(xué)會臨床指南：Hp感染的治療》（以下簡稱美國Hp共識）[9]。該共識提出應(yīng)根據(jù)兩個關(guān)鍵問題（患者是否有青霉素過敏及大環(huán)內(nèi)酯暴露史）決定一線Hp治療方案：（1）無青霉素過敏及大環(huán)內(nèi)酯暴露史的情況下推薦鉍劑四聯(lián)、伴同療法或阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)療法；（2）無青霉素過敏但存在大環(huán)內(nèi)酯暴露史的情況下推薦鉍劑四聯(lián)、左氧氟沙星三聯(lián)或左氧氟沙星序貫療法；（3）存在青霉素過敏但無大環(huán)內(nèi)酯暴露史的情況下推薦鉍劑四聯(lián)或克拉霉素+甲硝唑三聯(lián)療法；（4）存在青霉素過敏及大環(huán)內(nèi)酯暴露史的情況下推薦鉍劑四聯(lián)療法。值得注意的是，無論是否存在青霉素過敏或大環(huán)內(nèi)酯暴露，鉍劑四聯(lián)方案均被美國Hp共識推薦為一線Hp治療方案。

《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》（以下簡稱第五次Hp共識）是我國消化病學(xué)和Hp研究領(lǐng)域?qū)＜夜餐瑓f(xié)商討論后制定的共識[10]。共識的制訂借鑒學(xué)習(xí)了國際Hp共識，并密切結(jié)合了我國國情。一項評價我國近5年消化內(nèi)科臨床實踐指南或共識的研究結(jié)果顯示48篇新近發(fā)表的指南或共識中，依據(jù)中國臨床實踐指南評價體系僅有3篇獲得了高分（＞80分），第五次Hp共識位列其中[11]，體現(xiàn)了該共識的科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性。第五次Hp共識共推薦了7個不同抗生素組合的鉍劑四聯(lián)方案作為初治及補救Hp治療的根除方案。7個方案不分一/二線，盡可能選擇敏感抗生素組合（如阿莫西林+呋喃唑酮，阿莫西林+四環(huán)素或四環(huán)素+呋喃唑酮）提高首次根除率，治療失敗后的補救治療不再選擇已經(jīng)用過的抗生素。

2 鉍劑在提高Hp根除率中的作用

鉍劑作為藥物用于結(jié)腸炎、傷口感染等疾病的治療已長達(dá)3個多世紀(jì)[12]。 而在上世紀(jì)90年代開始被應(yīng)用于Hp感染的治療中，已從最初的單一用藥至二聯(lián)、三聯(lián)發(fā)展成目前的鉍劑四聯(lián)。鉍劑可通過抑制Hp的黏附、減低Hp的pH緩沖能力、降低Hp的氧化應(yīng)激防御能力等不同途徑達(dá)到根除Hp及降低Hp對胃黏膜損傷的作用[13]，正因如此，Hp幾乎不對鉍劑耐藥。盡管鉍劑為非抗生素，但單用鉍劑的Hp根除率可達(dá)7.0%～43.0%，甚至高于單用阿莫西林（0.0%～10.0%）或甲硝唑（0.0%～10.0%）的Hp根除率。鉍劑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法的根除率平均為44.0%[14]。而鉍劑聯(lián)合阿莫西林、甲硝唑的三聯(lián)組合可進(jìn)一步提高Hp根除率至73.0%[15]。因質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor, PPI）可提高胃內(nèi)pH，進(jìn)而促進(jìn)Hp的存活及增殖。當(dāng)胃內(nèi)pH＞5.0時，阿莫西林及克拉霉素等pH相關(guān)抗生素的活性增強，從而更利于殺滅胃內(nèi)定植的Hp。因此，PPI聯(lián)合兩種抗生素及鉍劑形成當(dāng)前應(yīng)用較廣的鉍劑四聯(lián)療法。

對于敏感菌株，不同根除方案（三聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法、鉍劑四聯(lián)等）的療效并無差異。因此，任何根除方案根除率的提高都主要來源于耐藥菌株中根除率的提高。鉍劑在根除方案中的作用主要體現(xiàn)在可提高耐藥菌株30.0%～40.0%的根除率[16]。例如，某一地區(qū)的克拉霉素的耐藥率為20.0%，敏感菌株的三聯(lián)療法的根除率為95.0%，耐藥菌株的根除率為30.0%，則預(yù)期的三聯(lián)療法的總體根除率 =（80.0%×95.0%）+（20.0%×30.0%）=82%，而預(yù)期的鉍劑四聯(lián)療法的總體根除率 =（80.0%×95.0%）+（20.0%×70.0%）=90.0%。根據(jù)當(dāng)前提出的評價Hp根除方案的療效卡，根除率（意向性分析）為≥ 95.0%、90.0%～94.0%、85.0%～89.0%、81.0%～84.0%、≤80.0%時分別被評定為A（優(yōu)秀）、B（好）、C（可接受）、D（差）、F（不可接受）[7]。鉍劑聯(lián)合三聯(lián)療法可將總體根除率提高近10.0%，根除方案的評價等級由D/F提升至A/B。

3 新近發(fā)表的鉍劑四聯(lián)方案研究

盡管鉍劑四聯(lián)療法已受到國際共識的廣泛推薦，但研究者仍在進(jìn)一步探討鉍劑四聯(lián)中的不同抗生素組合、用藥劑量及用藥頻率等對Hp根除率的影響。2013年，歐洲Hp及微生態(tài)學(xué)組發(fā)起了一項建立多中心（共有27個國家參與）Hp數(shù)據(jù)庫的計劃，將記錄臨床實踐中Hp陽性患者的診斷、治療及隨訪等信息，此計劃將持續(xù)十年以上[17]。Hp數(shù)據(jù)庫的建立可提供來自于每天臨床實踐中的Hp感染診治的數(shù)據(jù)，研究者通過定期分析數(shù)據(jù)庫中不同根除方案的療效及時調(diào)整當(dāng)?shù)氐慕?jīng)驗性治療方案。2019年，歐洲Hp及微生態(tài)學(xué)組回顧性分析了該數(shù)據(jù)庫中阿莫西林+克拉霉素鉍劑四聯(lián)療法的療效，結(jié)果顯示1 141名患者接受了10天或14天的鉍劑四聯(lián)療法，總體根除率達(dá)88.0%（Intentionto-treat，ITT） 及 94.0%（Per protocol，PP），不良反應(yīng)發(fā)生率為36.0%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[18]。我們團(tuán)隊同樣分析了來自于真實世界的鉍劑四聯(lián)方案的療效及安全性。共有475例及105例Hp陽性患者分別接受了10天及14天的鉍劑四聯(lián)療法。根據(jù)PP分析結(jié)果，10天及14天的鉍劑四聯(lián)方案的根除率分別為93.7%及98.2%，14天方案的不良反應(yīng)發(fā)生率高于10天（17.4% vs 6.1%）[19]。以上兩項來自于臨床實踐中的研究均證實了鉍劑四聯(lián)方案的高效、安全。而來自于西班牙[20]及意大利[21]的研究則分析了三合一膠囊（鉍劑、四環(huán)素、甲硝唑）聯(lián)合PPI的療效及不良反應(yīng)，兩項研究的根除率分別高達(dá)96.2%及96.6%（PP分析），與此同時，不良反應(yīng)的發(fā)生率較高（46.0%）。

多西環(huán)素屬于四環(huán)素類抗生素，具有抗菌能力強、半衰期時間長、不良反應(yīng)發(fā)生率小等優(yōu)勢。Yang 等[22]探討了阿莫西林（1.0g bid）+多西環(huán)素（100.0mg bid）的抗生素組合在鉍劑四聯(lián)中的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。共有118例Hp陽性患者接受了14天的鉍劑四聯(lián)療法，根據(jù)ITT分析及PP分析的根除率分別為89.8%及93.8%，不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為6.8%。克拉霉素為Hp根除方案中常用的抗生素，國內(nèi)外共識推薦的劑量為500.0mg bid。但克拉霉素的耐藥為“全或無”，且新近發(fā)表的薈萃分析結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量及一半劑量的克拉霉素三聯(lián)療法效果相似[23]。Chen[24]進(jìn)一步探討了在我國人群中應(yīng)用一半及標(biāo)準(zhǔn)劑量的克拉霉素鉍劑四聯(lián)方案的療效、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)效益比優(yōu)勢的差別。共有210例患者納入此項研究并分別接受14天的不同劑量克拉霉素（250.0mg或500.0mg bid）鉍劑四聯(lián)方案。根據(jù)ITT及PP分析，兩組間的根除率無差異 （ITT：86.7% vs 86.7%，PP：91.0% vs 91.9%），但一半劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于正常劑量組 （34.3% vs 55.2%），且醫(yī)療費用少，具有經(jīng)濟(jì)效益比優(yōu)勢。而Yi等[25]探討了我國人群中14天阿莫西林+呋喃唑酮組合與阿莫西林+克拉霉素組合的鉍劑四聯(lián)方案的療效、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)效益比優(yōu)勢的差異。根據(jù)ITT分析及PP分析，呋喃唑酮鉍劑四聯(lián)方案的療效優(yōu)于克拉霉素鉍劑四聯(lián)方案（ITT：90.2% vs 86.0%，PP：93.3% vs 87.9%），且花費顯著低于后者（495.5 RMB vs 632.6 RMB），具有經(jīng)濟(jì)效益比優(yōu)勢。

患者的依從性在提高根除方案的療效中同樣發(fā)揮著重要作用?；诖耍琙uo 等[26]設(shè)計了一項前瞻性隨機(jī)對照研究探討是否可通過發(fā)短信的方式指導(dǎo)患者正確的服用藥物，從而提高患者的依從性使Hp根除率提高。共有310例患者納入研究并隨機(jī)分為兩組（短信告知+鉍劑四聯(lián)組及鉍劑四聯(lián)組）。與對照組相比，短信告知組可提高＜40歲以下年齡段人群的Hp根除率（PP分析：88.6% vs 71.2%）。而在41-60歲及60歲以上亞組中短信告知組與對照組的根除率并無差異。此項研究提示發(fā)短信的方式可能通過提高年輕人服藥期間的依從性，從而提高Hp根除率。

4 總結(jié)及展望

當(dāng)前Hp感染耐藥形勢嚴(yán)峻，導(dǎo)致根除方案的療效受影響，而鉍劑可通過多途徑根除Hp并可額外提高耐藥菌株中的根除率。因此，高效、安全的鉍劑四聯(lián)療法受到國內(nèi)外共識的一致推薦，作為高耐藥/低耐藥地區(qū)的一線治療方案。鉍劑四聯(lián)方案中的抗生素組合應(yīng)盡量選擇兩兩敏感抗生素，提高首次Hp根除率，減少不必要抗生素的使用及繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生。值得注意的是，抗生素的耐藥隨著時間的推移會不斷的變遷，我們可通過建立Hp感染患者數(shù)據(jù)庫等方式及時、有效的記錄及更新臨床實踐中的Hp診治信息，定期地分析當(dāng)?shù)氐哪退帞?shù)據(jù)信息及根除方案的療效變化，及時地調(diào)整經(jīng)驗性治療方案。