新型冠狀病毒肺炎藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床指南計(jì)劃書

靳英輝，李宏軍，詹慶元，彭志勇，袁玉峰，蔡 林，尹訓(xùn)濤，岳冀蓉，楊啟文，紀(jì)建光，夏 劍，李一榮,，周福祥，高亞東，余 追，徐 峰，張笑春，涂明利，譚力銘，任學(xué)群，楊 旻，陳 芳，張曉菊，曾 玫，朱 渝，劉新燦，楊 簡，趙東赤0，丁玉峰，侯 寧，汪付兵，陳 昊，張永剛9,4，李 瑋5，陳 文，施月仙7，楊秀芝，王學(xué)軍9，鐘燕軍，鄧 通，高錦萍，余紹福，范曼如，薛竑飏，余臨心，李柄輝，李路遙，馬琳璐，任相穎,4，王 娜,4，翁 鴻，趙明娟，訾 豪，黃 笛，羅麗莎，黃 橋，王云云，曾憲濤，程真順,4＊，姚曉梅，王行環(huán),＊

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種由新型冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的急性傳染病，主要經(jīng)飛沫和接觸傳播，人群普遍易感[1]。截至2020年4月26日10時(shí)（中歐夏季時(shí)間），全球共計(jì)確診2 804 796位患者，死亡193 710人[2]。疫情的爆發(fā)對全球醫(yī)療及公共衛(wèi)生提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，如何對患者進(jìn)行科學(xué)合理診治是全球衛(wèi)生保健人員面臨的共同問題。

疫情爆發(fā)之初，本團(tuán)隊(duì)遵照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）針對緊急公共衛(wèi)生事件的快速風(fēng)險(xiǎn)評估手冊提供的快速建議指南（Rapid Advice Guidelines）方法學(xué)制訂了《新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎診療快速建議指南》，考慮到當(dāng)時(shí)超過90%病例均出現(xiàn)在中國、且需要及時(shí)向全球分享疫情資料，故以中文標(biāo)準(zhǔn)版、完整版及英文版分別發(fā)布于《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》、《醫(yī)學(xué)新知》和Military Medical Research[3-5]。

該快速建議指南發(fā)布至今，包括中國在內(nèi)的許多國家的醫(yī)學(xué)實(shí)踐者及研究者在一線救治COVID-19患者的同時(shí)，也逐步開展了多項(xiàng)相關(guān)的研究，相關(guān)結(jié)果陸續(xù)發(fā)表。另外，制定該快速建議指南大部分專家團(tuán)隊(duì)所在武漢大學(xué)中南醫(yī)院作為抗疫定點(diǎn)醫(yī)院，同時(shí)接管武漢市第七醫(yī)院、武漢雷神山醫(yī)院和武漢客廳方艙醫(yī)院，是全國最大的COVID-19救治體系，在抗疫過程中得到了全國多個(gè)省市醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的支援。因此，診療過程中一線積累了寶貴且豐富的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，并開展了多項(xiàng)臨床研究。綜合考慮當(dāng)前全球的抗疫形勢及證據(jù)情況，決定對上一版指南進(jìn)行更新。

1 指南制定過程與方法

1.1 指南制定方法學(xué)（Guideline methodology）

根據(jù)美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院（Institution of Medicine，IOM）最新指南定義，并以WHO在2014年發(fā)表的最新版本指南制定手冊為指導(dǎo)[6-7]。

1.2 指南的目標(biāo)用戶（Target users）

診治與護(hù)理COVID-19患者的醫(yī)務(wù)人員、公共衛(wèi)生人員、研究COVID-19及SARS-CoV-2的科研人員、醫(yī)學(xué)相關(guān)教育工作者。

1.3 指南的目標(biāo)人群（Target population）

COVID-19的疑似病例、確診病例。

1.4 利益沖突調(diào)查與聲明（Conflict of interest policy）

本指南的臨床問題調(diào)研對象、指南制定委員會(huì)成員、指南證據(jù)合成與評價(jià)成員、外部評審人員均接受利益沖突調(diào)查，如存在重大利益沖突，則不允許參與本次指南制訂。

重大利益沖突的定義：持有與指南推薦藥物或材料相關(guān)的股份或股票、產(chǎn)品或技術(shù)專利；當(dāng)前或最近與以上所述機(jī)構(gòu)或組織存在雇傭關(guān)系；成員直系親屬可能涉及以上關(guān)系。

1.5 臨床問題和結(jié)局指標(biāo)的遴選與確定（Questions and outcomes generation）

指南工作組通過制訂小組討論，COVID-19相關(guān)指南及共識問題提取，一線醫(yī)生線上訪談等方式設(shè)計(jì)“COVID-19診斷及治療問題遴選表”，其中含2項(xiàng)主題，23個(gè)臨床問題。分別涉及預(yù)防部分；診斷部分（臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查）；治療部分（抗病毒藥、免疫治療、傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療、重型及危重型患者治療、COVID-19合并其他疾病的治療）；出院標(biāo)準(zhǔn)及出院后患者管理（包括出院后核酸復(fù)陽患者再次醫(yī)療干預(yù)）。最終形成的臨床問題見附錄1。

結(jié)局指標(biāo)按照其重要性分為關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)（critical outcome）、重要（important outcome）和非重要結(jié)局指標(biāo)（non-important outcome）三類。

對于治療問題，指南優(yōu)先考慮的關(guān)鍵結(jié)局是：死亡率（mortality）、重癥轉(zhuǎn)化率（critical conversion rate）、轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的發(fā)生率或時(shí)間（incidence rate or time of intensive care unit admission）及序貫器官功能衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）。重要的結(jié)局指標(biāo)是：氧合指數(shù)（oxygenation index）、氧合血紅蛋白飽和度（oxyhemoglobin saturation）、病毒核酸測試轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮缘臅r(shí)間/率（time/rate of novel coronavirus nucleic acid test becoming negative）、胸部或肺部成像改善或病變吸收時(shí)間或率（chest or lung imaging improvement or lesion absorption time or ratio）、臨床改善時(shí)間（time to clinical improvement）、臨床治愈時(shí)間或率（clinical cure time or rate）、肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)（pneumonia severity index）、體溫/體溫恢復(fù)正常的時(shí)間（body temperature/time for body temperature to return to normal）、住院時(shí)間（duration of hospital stay）、機(jī)械通氣的使用率或時(shí)間（incidence rate or time of mechanical ventilation）、病毒載量（viral load）。

對于診斷問題，診斷準(zhǔn)確性研究的重要結(jié)局指標(biāo)為：靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）和曲線下的面積（area under the curve，AUC）。

1.6 證據(jù)的檢索、合成與評價(jià)（Evidence searching, review and assessment）

1.6.1 檢索資源及策略

包括5個(gè)方面，見表1。（1）數(shù)據(jù)庫檢索，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。（2）熱門發(fā)表期刊檢索，包括The New England Journal of Medicine、The Lancet、JAMA等。（3） bioRxiv等預(yù)印平臺(tái)。（4）指南發(fā)布網(wǎng)站，包括英國國家臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡(luò)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、WHO 官 網(wǎng)（https：//www.who.int/）和中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)官網(wǎng)（http：//www.nhc.gov.cn/）。（5）專業(yè)學(xué)會(huì)網(wǎng)站，包括歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，https：//www.ersnet.org/）、 美國胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，https：//www.thoracic.org/）。詳細(xì)檢索策略見附錄2。

1.6.2 檢索時(shí)限檢索

檢索時(shí)限截止到2020年4月20日?？紤]到新爆發(fā)疫情相關(guān)臨床研究正在陸續(xù)發(fā)布，為了更多地獲取相關(guān)研究，本指南在最后一次共識會(huì)議前每天更新檢索，以確保最大限度的納入文獻(xiàn)。

1.6.3 檢索文獻(xiàn)類型

優(yōu)先選擇系統(tǒng)評價(jià)、Meta分析與臨床研究。當(dāng)臨床問題并沒有高質(zhì)量系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析支持時(shí)，診斷性臨床問題首選診斷性試驗(yàn)研究，干預(yù)性臨床問題首選隨機(jī)對照試 驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、觀察性研究或系列病例報(bào)告。

表1 檢索雜志或平臺(tái)列表Table 1. List of searched journals and platforms

在前期臨床問題遴選時(shí)屬于重要臨床問題但缺乏循證評價(jià)的證據(jù)支持或無法采用證據(jù)分級方法推薦的臨床問題，則查找已公開發(fā)布的指南、共識及專家證據(jù)并經(jīng)過專家共識會(huì)議最后確定。

1.6.4 證據(jù)的評價(jià)

依據(jù)相應(yīng)文獻(xiàn)的國際評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，如RCT采用ROB 2.0；診斷準(zhǔn)確性研究采用QUADAS-2；非隨機(jī)干預(yù)性研究采用ROBINS-I進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。為保證研究的質(zhì)量，證據(jù)研究過程中的文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)、文獻(xiàn)資料提取等工作需兩個(gè)工作人員分別獨(dú)立完成后核對、匯總。

1.7 證據(jù)與推薦意見分級標(biāo)準(zhǔn)（Grading of evidence and recommendation）

本指南參考GRADE系統(tǒng)的一般原則確定證據(jù)體等級與推薦意見[9]?！白C據(jù)質(zhì)量”在指南中被定義為在多大程度上確信效應(yīng)估計(jì)值支持作出推薦，“推薦強(qiáng)度”為在多大程度上確信干預(yù)效果利大于弊或者弊大于利。最后將每一結(jié)局相對應(yīng)的證據(jù)質(zhì)量評定為“高、中、低和極低”四個(gè)等級。GRADE方法將推薦強(qiáng)度分為“強(qiáng)推薦和弱推薦”兩個(gè)等級（見表2）。在使用GRADE方法時(shí)，指南小組用“強(qiáng)推薦”表示他們確信相關(guān)的干預(yù)措施利大于弊。用“弱推薦”表示干預(yù)措施有可能利大于弊，但他們把握不大[10]?？紤]到COVID-19屬于新發(fā)疾病，故本指南團(tuán)隊(duì)考慮在推薦強(qiáng)度中增加“不推薦”。

1.8 推薦意見的形成（Development of recommendation）

在所有證據(jù)收集并評估后，本指南制訂通過指南制訂小組面對面會(huì)議達(dá)成共識。分歧較大的采用投票的方法最終確定。指南文本用“建議”、“提供”等來反映強(qiáng)推薦，用“考慮”來反映弱推薦。強(qiáng)推薦并不意味著有足夠的干預(yù)有效性，推薦意見的制定結(jié)合疾病的嚴(yán)重程度、患者意愿、安全性、經(jīng)濟(jì)性等因素綜合考慮，見表3[11]。

表3 推薦強(qiáng)度的決定因素Table 3. Determinants of recommendation strength

1.9 指南制定委員會(huì)（Composition of the guideline development group）

本指南制定時(shí)參照WHO的標(biāo)準(zhǔn)，由武漢大學(xué)中南醫(yī)院新型冠狀病毒肺炎診斷治療研究項(xiàng)目組、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)循證醫(yī)學(xué)分會(huì)、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)中的專家組成指南指導(dǎo)委員會(huì)、指南制定工作組（含指南共識專家組和證據(jù)合成與轉(zhuǎn)化工作組）、指南外審專家組組成，并邀請海外的方法學(xué)專家（姚曉梅、紀(jì)建光）。最終指導(dǎo)委員會(huì)由9位專家組成，共識專家組由24位專家組成，證據(jù)合成與轉(zhuǎn)化工作組由18位文獻(xiàn)檢索、評價(jià)與合成專業(yè)人員組成，外審專家由多學(xué)科來源的10位專家組成，另本指南共有指南制訂方法學(xué)家6名。所有指南制定委員會(huì)參與人員均要求進(jìn)行利益沖突聲明（見附錄3），由3位主席（王行環(huán)、姚曉梅、程真順）負(fù)責(zé)審核。（1）指導(dǎo)委員會(huì)：王行環(huán)、姚曉梅、程真順、靳英輝、曾憲濤、蔡林、袁玉峰、任學(xué)群、李宏軍；（2）制定工作組——共識專家組：夏劍、彭志勇、詹慶元、張笑春、高亞東、尹訓(xùn)濤、岳冀蓉、楊啟文、李一榮、趙東赤、周福祥、紀(jì)建光、丁玉峰、譚力銘、涂明利、余追、徐峰、汪付兵、侯寧、楊旻、陳昊、陳芳、楊簡、張永剛；（3）制定工作組——證據(jù)合成與轉(zhuǎn)化工作組：趙明娟、馬琳璐、翁鴻、范曼如、薛竑飏、余臨心、高錦萍、王娜、訾豪、任相穎、李柄輝、李路遙、鄧通、余紹福、黃笛、羅麗莎、黃橋、王云云；（4）外審專家組：曾玫、張曉菊、朱渝、劉新燦、施月仙、鐘燕軍、李瑋、楊秀芝、王學(xué)軍、陳文（專家組的單位詳見標(biāo)題頁的作者及其單位）。

2 指南的更新計(jì)劃（Updating plan）

所有指南都必須保持最新狀態(tài)，并與最佳研究證據(jù)保持一致，這一點(diǎn)特別重要，但在諸如COVID-19之類的公共衛(wèi)生緊急情況下通常很難實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樾聰?shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)，經(jīng)驗(yàn)不斷積累。本團(tuán)隊(duì)的第一份快速建議指南因?yàn)樗褂米C據(jù)來自間接證據(jù)，而COVID-19診斷和治療在最近2-3個(gè)月內(nèi)取得了大量進(jìn)展，因此，本指南會(huì)納入這些直接證據(jù)。如果在本指南發(fā)布后有數(shù)據(jù)表明需要更新當(dāng)前的推薦意見，我們將進(jìn)行進(jìn)一步的修訂。

志謝：誠摯感謝接受“臨床指南結(jié)構(gòu)及臨床問題”調(diào)研的28位臨床一線醫(yī)生。