青光眼對視神經篩板的影響

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院眼科，哈爾濱 150086)

青光眼是一種以視乳頭萎縮及凹陷、視野缺損及視力下降為共同特征的疾病，視神經對壓力損害的耐受性也與疾病的進展有關，這主要是由于視網膜神經節(jié)細胞(retinal ganglion cell，RGC)的軸突在視神經乳頭(optic nerve head，ONH)處丟失而受損[1]。雖然RGC軸突在視網膜段和大腦段可能會有損傷和丟失，但絕大多數證據[1-2]表明ONH的篩板區(qū)域是損傷的主要部位。篩板是帶孔三維承重網絡結構，為RGC軸突提供結構和營養(yǎng)支持 。從生物力學的角度來看，在角膜鞏膜這種能承受強大壓力的膜上，篩板是其薄弱點。這是因為篩板僅約為鞏膜厚度的1/3，其承重結締組織體積僅約占ONH層流區(qū)域組織體積的40%[3]。篩板孔有視神經纖維穿過，為ONH提供結構支撐，從而篩板可承受由眼壓引起的機械應變或局部變形。三維篩板結構還包含毛細血管、滋養(yǎng)層流區(qū)域的RGCs軸突和細胞，因此在抵抗高機械應力的情況下，會減少血管直徑和血流量，這點在青光眼視神經損害中也很重要[4]。由于成像技術的限制，我們對活體篩板還沒有充分認識。隨著成像技術的發(fā)展，如掃描源光相干斷層成像(scanning source optical coherence tomography，SS-OCT)和光譜域光相干斷層成像(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)，以及眼球深部結構活體成像的出現(xiàn)，使得對篩板在青光眼中作用的研究逐漸流行[3,5]。

1 眼內壓和腦脊液壓與篩板

在鞏膜周圍有膠原和彈性蛋白纖維形成的大圓形毛細血管環(huán)，對篩板有一定程度的保護作用，使其免受機械應變的影響，這可以抵抗高眼壓引起的鞏膜靜脈竇擴張和篩板的拉伸[2,6]。最近的研究已經證實，眼壓升高引起的篩板凈位移可以是向內或向外，主要取決于篩板的初始位置和周圍鞏膜結構的強度[7]。然而，雖然篩板整體向內或向外位移可能很小，但篩板可能受到很大的整體機械應力，因為即使鞏膜靜脈竇有微小的擴張也會使篩板徑向拉伸，并產生顯著的拉伸應變[3,8]。星形膠質細胞和篩板細胞可通過整合素受體感知壓力，整合素受體將細胞骨架直接連接到相鄰的纖維狀細胞外基(extracellular matrix，ECM)上，因此篩板對局部生物力學環(huán)境的變化非常敏感[8-9]。

雖然眼內壓是眼球生物力學的主要驅動因素，但視神經周圍的腦脊液壓所施加的眼后組織壓力可在一定程度上抵消影響篩板的眼壓[10]。因此，篩板中的機械應力或力分布是一種作用于其內表面的直接眼壓相關力的組合，并被作用于其外表面的腦脊液壓相關的逆向層流組織壓力以及篩板插入鞏膜施加的力所抵消。因此，篩板應力非常復雜，這是由多種力的相互作用引起的，所有這些都是由篩板小梁本身的3D幾何和局部方向剛度介導的[11-12]。目前青光眼治療中唯一可觀察的參數是眼壓，因此對這一參數的研究引起了研究者的極大興趣。Gizzi等[13]解釋說，眼壓升高可以顯著地引起篩板的解剖學改變，這些改變既可以是前部的，也可以是后部的。而眼壓波動對ONH參數的影響可以歸因于篩板的位置和受壓的力。

2 眼壓波動與篩板

眼內壓波動包括瞬時波動、短期波動和長期波動。研究[14]表明眼壓波動極大，這是由于眨眼、掃視和眼脈沖振幅等引起的瞬時眼壓變化增加，并與血管充盈引起的眼壓周期性增加有關。目前，對青光眼眼壓波動的研究僅關注平均眼壓的變化——在短時間內分析(最頻繁是在24 h內每小時測1次)，或者較長時期(例如臨床隨訪間隔幾個月)測量的眼壓差異[15]。一些研究[13,16]表明平均眼壓波動與青光眼的疾病進展相關，另一些研究[6,17]顯示無關。所有這些研究都依賴于平均眼壓的長期測量，而忽略了毫秒到幾分鐘較短時間內發(fā)生的眼壓瞬時波動，從而導致ONH或篩板的損傷。相對眼壓緩慢變化，ONH細胞對眼壓瞬變更加敏感[16]。在鞏膜硬度較大的老年人、非洲裔，以及慢性高眼壓人群，產生的眼壓瞬時波動會更大[6,18]，因此這些人群ONH和篩板會受到更大的周期性生物力學損害。鑒于篩板的生物力學應變是眼特異性形態(tài)和組織強度的復雜衍生物，即使平均眼壓處于正常水平，瞬時眼壓波動也將損害視神經。因此，減少眼壓瞬時波動可能是青光眼治療的新途徑[19]。

3 年齡對鞏膜和篩板的作用

ONH的生物力學結構隨著老化等自然生理過程不斷變化，其中年齡增長使ECM發(fā)生糖化交聯(lián)，從而鞏膜和篩板的結構進一步硬化[20-21]。此外，近期研究[19,21]表明，眼球后極的年齡相關鞏膜硬化和種族差異使得以上過程更復雜[22]。最新的證據[19,23-24]表明，長期暴露在高眼壓環(huán)境中也可能刺激鞏膜重塑和篩板硬化，這可能是細胞對高應力的反應。在人類和動物研究[20,25]中發(fā)現(xiàn)：由于周期性應變，鞏膜成纖維細胞和篩板細胞/星形膠質細胞中的結締組織重塑級聯(lián)而首先被激活，類似于眼壓的瞬變?？傊琌NH作為結構系統(tǒng)對眼壓作出反應，并且產生的應力取決于個體的眼睛結構特征。然而，隨著年齡和眼壓相關應力的變化，ONH的結構強度不斷變化，同時也需要注意兩者與種族和其他硬化相關的疾病(例如糖尿病和近視)容易混淆。

4 青光眼與篩板重塑和損傷

對人和具有類似膠原篩板微觀結構的動物模型進行的研究[26]表明，青光眼與其他視神經病變有很大的不同，青光眼通常涉及篩板前神經組織和深層篩板。因此，即使個別眼睛對眼壓的緩慢變化很敏感，生物力學所致的篩板重塑也是青光眼的核心特征。由于沒有可用于評估活體眼內篩板宏觀或微觀結構的方法，一直以來，篩板重塑過程的研究僅限于動物處后進行組織解剖。多數研究是利用非人靈長類動物(non-human primate，NHP)進行的研究，可以誘導單側實驗性青光眼，然后使用表面形貌成像方法頻繁監(jiān)測ONH直至動物死亡，立即進行死后組織解剖[27]。此外，在NHP中高眼壓(眼壓升高后3～18個月)引起的青光眼比病程5年以上的視神經病變進展的更加迅速，因此既要縱向研究正常眼睛進展為嚴重青光眼的過程，也要關注高眼壓對篩板的損害[28]。

篩板上、下方區(qū)域更易在眼壓升高或顱壓降低時發(fā)生膠原纖維束斷裂、篩孔變形、破壞，進而出現(xiàn)局灶性篩板缺損(focal lamina cribrosa defects，F(xiàn)LCDs)[29]。與正常健康眼相比，青光眼患者眼內FLCDs出現(xiàn)的頻率明顯增加[31-32]。Miki等[33]發(fā)現(xiàn)，50%的青光眼患者患FLCDs，而對照眼的這一比例為0.03%。他們還檢查了患有和不患有青光眼的高度近視患者是否存在篩板損，發(fā)現(xiàn)有青光眼的近視患者中有41.8%的人患有FLCDs，而沒有青光眼的近視患者的這一比例為22.9%[34]。同樣，Kimura等[9,18,35]發(fā)現(xiàn)54.2%的原發(fā)性開角型青光眼和高度近視眼患有FLCDs，而對照組高度近視眼的患病率為1.8%(P＜0.001)。由于高度近視的青光眼很難發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LCDs 的存在可能對臨床診斷有很大的幫助。

5 SS-OCT 在篩板檢測中的應用

OCT是一種非接觸、高分辨率層析和生物顯微鏡成像設備。它可用于眼后段結構(包括視網膜、視網膜神經纖維層、黃斑和視盤)的活體檢查、軸向斷層以及測量，特別是用于幫助監(jiān)測和管理眼部疾病[36]。OCT技術已經成熟并且儀器升級周期延長，因此它現(xiàn)在用于人類青光眼的橫向研究，短期縱向研究已經完成且相關文章已發(fā)表[37]。這些研究分為幾大類：研究ONH的哪些形態(tài)特征與青光眼和/或其功能進展有關，研究局灶性篩板變化或缺陷與局灶性青光眼視野缺損的關系，研究篩板微觀結構的哪些特征與青光眼有關，以及篩板微觀結構的變化與青光眼進展的關系。近來有幾項研究評估了在急性或眼壓瞬變時[38]，ONH的機械應力反應，主要是觀察ONH和/或篩板的生物力學行為。最近基于OCT的ONH和其形態(tài)學研究主要集中在青光眼和正常對照組的前層神經組織厚度以及篩板的位置、形狀和厚度的變化。其中一項研究[27,35]涉及不對稱青光眼患者，其中一只眼患有更嚴重的青光眼并伴有視野缺損，而另一只眼則沒有視野缺損。假設該患者的兩個ONH研究開始時是正常的，且青光眼的ONH病變是漸進性的，這項研究[39]表明，與健康的正常眼睛相比，病變嚴重的眼睛篩板前組織更薄，并且篩板的位置更深。這一結果與其他幾項研究結果相吻合，與正常眼相比，一般情況下青光眼的篩板深度更深[40]，與正常眼壓相比，眼壓升高的青光眼患者的篩板后部差異性更大[41]。不但青光眼的平均或最大篩板深度更靠后，而且青光眼中的外圍篩板和篩板插入也更靠后，外圍篩板的深度與視野缺損有關[42]。對非人靈長類動物的研究[36,43]顯示：青光眼篩板可以向后移動，或者說鞏膜上篩板靠后的患者易患青光眼。提示須更關注青光眼患者與正常健康人群的形態(tài)學特征。

SS-OCT是OCT技術的較新迭代，它使用可調諧的激光光源(掃描源)來獲得活體眼部結構的圖像。對篩板的不同方面進行了研究，包括篩板前曲度、篩板深度、篩板止點、椎板厚度，和篩板微結構。Girard等[44]使用SS-OCT比較了前板、后板和前板到鞏膜的可見性，發(fā)現(xiàn)最有可能看到的是前板篩板，其次是篩板插板，最后是后板篩板，且有無青光眼對篩板結構的可見度沒有任何影響。篩板深度的增加與青光眼的嚴重程度有關，青光眼患者的篩板厚度隨青光眼嚴重程度的加重而逐漸變薄，且與杯盤比、視盤厚度、視網膜神經纖維層厚度、視盤厚度呈正相關[44-45]。Yoshikawa等[39,45]在一項縱向研究中強調了篩板的移動性。該研究比較了73 例青光眼手術前后篩板的深度，發(fā)現(xiàn)青光眼手術后3個月篩板深度明顯變淺，且該百分比變化與眼壓變化百分比(P=0.008)以及較差視野平均偏差值(P=0.035)相關。此外，Kim等[45-46]指出，與正常眼壓性青光眼相比，高眼壓性青光眼患者的篩板深度更深，這支持了篩板是一種生物力學活性結構的觀點。目前SS-OCT對篩板的成像缺乏標準化的命名和定義，因此限制了對篩板的研究，需一個標準化系統(tǒng)來比較不同研究的結果，標準化的定義和命名也會形成篩板的標準化自動化測量[46]。

綜上所述，眼壓、跨篩板壓力差、眼壓波動及年齡對篩板的形態(tài)學結構均會產生影響，與眼壓相關的篩板機械應力反應極其復雜，并且這取決于眼睛的特異性篩板形態(tài)和硬度，鞏膜硬度和腦脊液壓力水平，需要進一步研究來充分闡明層流生物力學、形態(tài)變化、血流和細胞活動的最佳生物標志物及其與青光眼發(fā)病機制和進展的關系。此外，青光眼可能存在篩板微結構的重塑，出現(xiàn)局灶性篩板缺損的概率增加，該缺損多見于早期青光眼，提示青光眼早期的軸突損傷。盡管SS-OCT可以對青光眼患者的篩板進行詳細的活體成像，但用于顯像診斷的數據仍顯不足，未來需要標準化命名法、自動化測量和樣本量更大、更多樣化的縱向研究[47-48]。