幽門螺桿菌感染與胃外疾病研究進展

張華洋綜述 劉琦審校

幽門螺桿菌(helicobacter pylofi，Hp)是人類常見的致病菌之一，在人群中有較高的感染率。自1983年Marshall和Warren在微氧條件下首次從人體的胃黏膜活體標本中找到幽門螺桿菌，Hp感染一直是國內外學者研究的熱點。近年來，隨著對Hp的進一步研究，越來越多的臨床研究表明，Hp感染還在許多胃腸外疾病(包括心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、皮膚疾病、神經系統(tǒng)疾病等)的發(fā)生、發(fā)展中起著一定的作用。

1 幽門螺桿菌感染與心血管疾病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)由于血管內皮功能障礙與血管壁同時重建相關，伴隨著血壓升高，局部炎性狀態(tài)和血液凝固;均趨向于動脈粥樣硬化斑塊形成，這些斑塊不穩(wěn)定且容易破裂。近期研究發(fā)現(xiàn)，合并幽門螺桿菌感染可能是導致冠心病患者斑塊穩(wěn)定性下降、脂質代謝紊亂加劇、炎性反應加重的重要因素之一[1]。有學者認為幽門螺桿菌感染引起的慢性炎性反應是冠心病的危險因素之一，幽門螺桿菌在冠心病發(fā)病機制中的特殊作用被認為與其觸發(fā)持續(xù)的慢性炎性狀態(tài)有關，該狀態(tài)在胃上皮細胞內存在，但也可引起全身性炎性反應，但其炎性反應的機制暫不清楚[2-3]。Hp特異性抗體(Hp-Ab)、 抗Hp-CagA抗體(抗 Hp-CagA-Ab)是反映Hp感染是否存在及嚴重程度的有效抗體，近期一項病例對照研究中[4]，以冠心病患者119例作為冠心病組、健康體檢者 100例作為正常對照組，發(fā)現(xiàn)冠心病組血清中Hp-IgG、抗Hp-CagA-IgG的含量均高于正常對照組，說明幽門螺桿菌感染導致冠心病發(fā)病風險增加，且具體含量與冠脈病變存在密切相關，另有研究發(fā)現(xiàn)[5]，HP感染者患冠心病風險明顯增加，HP陽性患者冠心病風險為HP陰性患者的2.8倍，HP(+)CagA-IgG(-)患者冠心病風險為HP陰性患者的2.5倍，而HP(+) CagA-IgG(+)冠心病風險為HP陰性患者的3.3倍。

2 幽門螺桿菌感染與血液系統(tǒng)疾病

2.1 幽門螺桿菌感染與缺鐵性貧血(IDA) 缺鐵性貧血與幽門螺桿菌感染有關。幽門螺桿菌感染治療指南表明，在幽門螺桿菌感染合并缺鐵性貧血病例中應該根除幽門螺桿菌感染[6]。幽門螺桿菌感染導致缺鐵性貧血的機制尚不清楚，部分國內外學者認為，幽門螺桿菌感染引發(fā)缺鐵性貧血可能與幽門螺桿菌降低人體內維生素C濃度、引起胃上皮凋亡而影響鐵吸收有關。Xu等[7]證明Hp感染使胃和十二指腸黏膜上皮潰瘍、糜爛及功能紊亂，引起鐵和含鐵蛋白從胃和十二指腸黏膜中流失。 Hershko等[8]證實64%～75%的IDA和幽門螺桿菌感染患者在根除幽門螺桿菌后IDA完全消失。一項Meta分析指出，幽門螺桿菌根除治療加鐵治療與單純鐵治療比較，療效更好[9]。

2.2 幽門螺桿菌感染與特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP) 特發(fā)性血小板減少性紫癜是一種自身免疫性疾病，其特征是在沒有其他原因的情況下出現(xiàn)孤立性血小板減少癥。王旭萍等[10]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者根除幽門螺桿菌可使血小板計數增加，且根除成功率影響ITP患者血小板計數。而Sheema等[11]也有相似的研究結果。研究發(fā)現(xiàn)[12]，ITP患者幽門螺桿菌感染率為62.5%，健康對照組幽門螺桿菌感染率為38.3%，ITP組幽門螺桿菌陽性率遠高于對照組；而治療組25 例患者中治療有效22 例，對照組25 例患者中治療有效16 例；且對照組復發(fā)率52%，治療組復發(fā)率20%，表明幽門螺桿菌的根除對ITP的治療和長期預后都有一定幫助。有關幽門螺桿菌感染導致ITP的致病機制尚未闡明，但根除幽門螺桿菌為ITP患者的治療提供了一個全新的治療方案。

3 幽門螺桿菌感染與皮膚疾病

3.1 幽門螺桿菌感染與酒渣鼻 酒渣鼻又稱紅斑痤瘡，是與幽門螺桿菌感染最為相關的皮膚病之一。它是一種慢性面部皮炎，表現(xiàn)為紅斑和皮膚病變，其特征是大量擴張的紅色淺表毛細血管，稱為毛細血管擴張，其病因尚不清楚。Gravina 等[13]在48.9%的酒渣鼻患者中證實了幽門螺桿菌感染，而對照組中只有26.7%的患者感染幽門螺旋桿菌；且96.9%的患者在成功根除幽門螺桿菌后，紅斑痤瘡皮膚病變部分或完全消退。

3.2 幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹 慢性蕁麻疹是指由各種因素致使皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時性炎性充血與組織內水腫，病程超過6周者稱為慢性蕁麻疹。病因常不確定。臨床表現(xiàn)為不定時地在軀干、面部或四肢發(fā)生風團和斑塊。發(fā)作從每日數次到數日一次不等。陳用軍等[14]證實，根除HP可提高慢性蕁麻疹的治療效果并減少復發(fā)。陳立勇等[15]的研究結果表明，慢性蕁麻疹患者的幽門螺桿菌感染率明顯高于健康人群。楊靜等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹發(fā)病與Hp 感染相關，幽門螺桿菌陽性患者聯(lián)合抗Hp 四聯(lián)療法有利于治療慢性蕁麻疹。但Zheleznov等[17]提出由胃炎導致的慢性自發(fā)性蕁麻疹，與Hp 的存在無關。有關幽門螺桿菌感染在慢性蕁麻疹發(fā)病機制中的作用還不清楚，有研究者認為，幽門螺桿菌感染改變胃黏膜通透性，并使機體免疫應答失衡，從而顯著增加了患者暴露于過敏原的風險。Hp 感染可加重 Th1/Th2 細胞的免疫反應失衡,使細胞免疫應答向Th2型漂移,Th1細胞分泌的細胞因子抑制IgE分泌,而Th2 細胞分泌的細胞因子可直接或間接促使B細胞合成IgE調節(jié)肥大細胞活性,加重或誘發(fā)蕁麻疹，因此也有研究者認為[18]，Th1/Th2功能失調和慢性蕁麻疹存在很大關系，一旦機體的Th1/Th2平衡態(tài)遭到破壞，機體的免疫應答會產生偏離，從而導致過敏反應的產生。

4 幽門螺桿菌感染與神經系統(tǒng)疾病

4.1 幽門螺桿菌感染與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿、進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)退行性疾病，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。 Huang等[19]發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染者發(fā)生AD的風險比未感染者高1.6倍。還有一些研究報道表示，根除幽門螺桿菌感染對AD的改善有積極影響[20]。Kountouras等[21]通過比較幽門螺桿菌感染與非感染患者，發(fā)現(xiàn)AD和幽門螺桿菌感染的載脂蛋白E(ApoE)4多態(tài)性患病率增加，而 ApoE 4多態(tài)性是AD最強的遺傳風險因子[22]。關于幽門螺桿菌感染與神經病變之間的聯(lián)系，Doulberis等[23]提出假設，幽門螺桿菌可能通過胃腸道的快速逆行神經通路進入大腦，導致神經變性。Wang等[24]將HP濾液注入大鼠或孵化鼠的神經母細胞瘤 N2a細胞中,對其Tau蛋白磷酸化水平進行測定, 結果顯示Hp濾液可導致與AD相關的Tau蛋白磷酸化位點出現(xiàn)顯著的過度磷酸化, 推測HP可誘導AD樣Tau超磷酸化而參與AD的發(fā)生發(fā)展。

4.2 幽門螺桿菌感染與帕金森病 帕金森病(PD)是由基底神經節(jié)系統(tǒng)黑質致密部的多巴胺能神經元退化引起的。Shen等[25]證明幽門螺旋桿菌感染可能與PD的風險相關。Huang等[26]的一項研究表明，幽門螺旋桿菌感染與≥60歲的個體患PD的風險增加顯著相關，但與<60歲的患者無關。幽門螺桿菌感染可能通過破壞十二指腸黏膜影響左旋多巴生物利用度，從而影響其治療效果[27]。根除感染與左旋多巴的生物利用度更高有關，并且與更好的臨床效果相關[28-29]。Hashim 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，根除幽門螺桿菌與左旋多巴聯(lián)合治療比單純左旋多巴療效更好。PD與幽門螺桿菌的關聯(lián)在文獻報道中已得到廣泛的研究與論述，幽門螺桿菌的根除對于PD的治療和預后均有積極影響，但是幽門螺桿菌感染與PD發(fā)病機制的相關性有待進一步闡明。

5 幽門螺桿菌感染與其他胃外疾病

5.1 幽門螺桿菌感染與糖尿病 幽門螺桿菌感染也被認為與糖脂代謝有關。但幽門螺桿菌感染在糖尿病(DM)中的作用仍具爭議。Yang等[31]提出幽門螺桿菌感染與DM之間存在相關性。Horikawa等[32]發(fā)現(xiàn)，存在幽門螺桿菌感染的DM患者血糖控制更差。Kayar等[33]表示糖尿病患者幽門螺桿菌感染率高于正常人群。而Narges等[34]研究表明 ，Hp感染率在糖尿病患者與非糖尿病人群中差異無統(tǒng)計學意義。有研究指出幽門螺桿菌感染影響胰島素受體與胰島素結合，影響胰島素的生物學效應[35]。而Alzahrani等[36]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染對胰島素敏感性及分泌無關。因此，幽門螺桿菌感染與DM的相關性還需大樣本的臨床實驗來進一步研究和證實。

5.2 幽門螺桿菌感染與慢性阻塞性肺疾病 幽門螺桿菌感染與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的關聯(lián)已被部分學者認同。蔡樹冰[37]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者幽門螺桿菌感染率高于正常人群，幽門螺桿菌感染可能是COPD的獨立致病因素。何靜江等[38]也有相似的實驗結論，并認為幽門螺桿菌感染能導致肺功能惡化使血氧飽和度降低。王慧敏等[39]以大鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染可加重慢性阻塞性肺疾病的炎性反應。Eisa等[40]證實慢性阻塞性肺疾病與幽門螺桿菌感染密切相關。

綜上所述，許多胃外疾病與幽門螺桿菌感染有關。然而，大多數臨床研究樣本量較小，其中有許多混雜及偏倚，因此無法確定因果關系；幽門螺桿菌感染導致胃外疾病的具體發(fā)病機制也仍不十分清楚。未來的研究可進一步深入研究幽門螺桿菌感染與胃外疾病的關系，闡明幽門螺桿菌誘發(fā)或促進胃外疾病的機制，為一些疾病的預防、治療和預后提供更有效的方案和新的手段。