尿毒癥心肌病的診斷與治療研究進(jìn)展

蒲玲綜述 丁國華審校

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的主要并發(fā)癥之一，也是患者死亡的主要原因[1]。具體包括高血壓、尿毒癥心肌病、心力衰竭、動脈粥樣硬化、心包疾病及毛細(xì)血管密度降低等，其中尿毒癥心肌病是CKD患者除血管鈣化外CVD病死率高的主要原因[2]。尿毒癥心肌病是在慢性腎衰竭基礎(chǔ)上因血壓升高、容量負(fù)荷過重及內(nèi)毒素影響下機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂出現(xiàn)的心肌病變，其病理特點(diǎn)主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大變性、心肌間質(zhì)纖維化、心室重塑，最終導(dǎo)致心臟左室肥厚(LVH)、心臟功能失調(diào)，發(fā)生心力衰竭及心律失常[3]。目前尿毒癥心肌病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，國內(nèi)外公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要有高血壓與容量負(fù)荷加重、腎性貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、尿毒癥毒素、RAAS系統(tǒng)激活等，此外還有動脈硬化導(dǎo)致的心肌缺血、營養(yǎng)物質(zhì)丟失(特別是左卡尼汀和蛋白質(zhì))、血清成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)水平升高和可溶性Klotho血清水平降低及胰島素抵抗等[4-5]。目前尿毒癥心肌病檢查手段有限，治療方案還在持續(xù)更新，因此對尿毒癥心肌病的診斷與治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 檢查方法與診斷

1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 除了有尿毒癥患者普遍存在的肌酐、尿素氮、腎素、血管緊張素、血脂等指標(biāo)增高和血紅蛋白、血清白蛋白及肌酐清除率降低的特點(diǎn)外，尿毒癥心肌病還有目前國內(nèi)外均有報(bào)道的腦鈉肽、內(nèi)皮素、肌紅蛋白、肌鈣蛋白等增高，并且有研究認(rèn)為肌鈣蛋白I可能是無癥狀透析患者心血管事件有價(jià)值的預(yù)測標(biāo)志物[6]。眾所周知，診斷尿毒癥心肌病的金標(biāo)準(zhǔn)是心肌組織活檢，可直觀觀察心肌細(xì)胞、心臟組織的變化情況，其中發(fā)現(xiàn)局灶性淀粉樣變性可高度提示尿毒癥心肌病，但由于是有創(chuàng)性操作，風(fēng)險(xiǎn)較大，患者常不易接受活檢而未在臨床上廣泛應(yīng)用。

1.2 心電圖 心電圖經(jīng)濟(jì)而簡單的特點(diǎn)使其成為臨床上應(yīng)用最廣泛的觀察心律失常與心肌損害的工具之一。尿毒癥心肌病患者的心電圖改變主要表現(xiàn)為左室高電壓、部分導(dǎo)聯(lián)ST-T改變、左室肥厚及不同類型的心律失常，并不是特征性改變，作為診斷工具的特異性較低，故常將其作為常規(guī)輔助檢查。

1.3 心臟彩色超聲 與心電圖相比，心臟彩色超聲同樣具有經(jīng)濟(jì)、簡便的特點(diǎn)，而超聲心動圖能直觀、準(zhǔn)確、無創(chuàng)且動態(tài)地觀察心臟的大小、結(jié)構(gòu)，測量心室壁厚度，評估心臟功能，且可早期及時(shí)地發(fā)現(xiàn)心臟病變，進(jìn)行追蹤及動態(tài)觀察，多表現(xiàn)為左心增大、左室肥厚、主動脈增寬、射血分?jǐn)?shù)和心排出量減少、心包積液，可為臨床篩查與診斷尿毒癥心肌病提供可靠的依據(jù)[7]。

1.4 心臟磁共振顯像檢查 心臟磁共振是一項(xiàng)比較新的檢查技術(shù)，其準(zhǔn)確度較高、成像清晰，已得到學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)可，但未在臨床上廣泛應(yīng)用。心臟磁共振除了能對心臟的結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行準(zhǔn)確分析，還能顯示心肌組織的特征學(xué)信息，對尿毒癥心肌病的病理生理機(jī)制探索、病情評估、預(yù)后及療效評估等方面有重要臨床意義[8-10]。釓對比劑延遲增強(qiáng)技術(shù)可以通過靜脈注射細(xì)胞外間隙對比劑Gd-DTPA使病變心肌表現(xiàn)出與鄰近正常心肌明顯差異的高信號，識別慢性腎衰竭患者心血管疾病的亞型，具體表現(xiàn)為心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化和彌漫性延遲強(qiáng)化，為深入探索尿毒癥心肌病的病理生理機(jī)制提供了新的方法[11-12]。T1 mapping可以測量組織縱向弛豫時(shí)間(TI值)，在許多心臟疾病的診斷、預(yù)后和療效評估等方面有類似生物標(biāo)志物的效果，雖然目前研究較少，但T1 mapping在尿毒癥心肌病中應(yīng)用前景仍然十分廣闊[13]。細(xì)胞外容積成像是在T1 mapping基礎(chǔ)上衍生出的一種后處理技術(shù)，能夠發(fā)現(xiàn)心肌纖維化，并能進(jìn)行精確定量評估[14]。此外，磁共振成像技術(shù)能評估心包改變及測量心外膜脂肪容量，磁共振波譜能評估心肌代謝情況，T2 mapping具有潛在識別肥厚性心肌病患者未來心血管事件較高風(fēng)險(xiǎn)的能力[8,15]。應(yīng)變編碼磁共振是一種無需注射造影劑就能早期、準(zhǔn)確地檢測各種心肌病的技術(shù)，有利于在疾病早期開始心臟相關(guān)治療[16]。

1.5 診斷依據(jù) 尿毒癥心肌病的特點(diǎn)是CKD發(fā)生后再出現(xiàn)心肌損害，主要診斷依據(jù)：(1)腎臟病病史；(2)有腎功能衰竭和心血管系統(tǒng)的癥狀和體征；(3)輔助檢查：①尿毒癥患者常見異常指標(biāo)，以及腦鈉肽、肌紅蛋白、肌鈣蛋白增高；②心電圖檢查有左室肥厚、心律失常、ST-T改變等；③心臟超聲提示左室肥厚、左心增大、射血分?jǐn)?shù)和心輸出量減少等；④若行心臟磁共振檢查可表現(xiàn)為心腔增大、室壁運(yùn)動異常、心肌纖維化及心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化和彌漫性延遲強(qiáng)化等特點(diǎn)。

2 治 療

2.1 腎臟替代治療 中分子和大分子毒素在體內(nèi)蓄積是CKD患者發(fā)生心血管事件的主要因素之一，因此清除尿毒癥毒素是改善尿毒癥患者心臟功能的主要目的。腎臟替代治療有3種，包括腎移植、血液透析和腹膜透析。(1)腎移植：是治療尿毒癥最有效的方法，可以清除尿毒癥毒素，糾正貧血、高血壓等并發(fā)癥，改善左室功能和結(jié)構(gòu)[17-18]。有研究表明，單純腎移植能解決繼發(fā)于CKD心肌病患兒的心臟功能障礙[19]。但是腎移植術(shù)后，患者需要長期服用糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素等免疫抑制劑，可增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)。(2)血液透析：不同類型的透析治療均可通過交換機(jī)制直接清除部分尿毒癥毒素、糾正電解質(zhì)酸堿平衡紊亂及改善心功能。血液透析是比較傳統(tǒng)的方式，利用超濾和半透膜的彌散作用清除小分子毒素，但清除中分子和大分子類毒素作用較差。血液透析濾過相比于傳統(tǒng)血液透析能更高效地清除毒素，此外其對流作用有利于清除中分子和大分子毒素。血漿置換則是通過吸附作用清除毒素，對患者的食欲下降、惡心嘔吐和皮膚瘙癢等癥狀均有改善。有研究表明，血液透析濾過和血液透析聯(lián)合血液灌流對中大分子類和蛋白質(zhì)結(jié)合類毒素的清除效果更好[20]。因此，對于接受維持性血液透析治療的尿毒癥患者在進(jìn)行傳統(tǒng)的血液透析治療同時(shí)，應(yīng)間斷接受血液透析濾過或聯(lián)合血液灌流治療，提高中分子和大分子毒素清除率。(3)腹膜透析：是一種利用患者自身腹膜作為透析膜的透析方式，其相對于血液透析更廉價(jià)、更方便、社會回歸率更高、對血流動力學(xué)影響更小，受到許多患者的青睞。但腹膜透析患者常出現(xiàn)腹膜炎、透析不充分、腹透管堵塞等而終止腹膜透析轉(zhuǎn)為血液透析。此外，腹膜透析對高鉀血癥、急性心力衰竭等緊急并發(fā)癥的治療效果較血液透析差。因此，對于伴有不同并發(fā)癥的CKD患者應(yīng)盡早采用合適的腎臟替代治療方案，或者采取聯(lián)合治療方案，盡可能改善患者急性癥狀與中遠(yuǎn)期并發(fā)癥，降低心血管事件的發(fā)生，改善患者的生存質(zhì)量，延長患者生命。

2.2 改善營養(yǎng)不良狀態(tài) CKD患者大多存在不同程度的貧血與低蛋白血癥，糾正貧血與低白蛋白血癥可以改善尿毒癥心肌病癥狀。緊急情況下輸注濃縮紅細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、維生素B12及葉酸等可有效糾正貧血。有研究表明，促紅細(xì)胞生成素不僅能通過糾正貧血來降低心率與增加心輸出量而達(dá)到改善心功能、部分逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的作用，此外促紅細(xì)胞生成素還有減少氧自由基產(chǎn)生的作用，能增強(qiáng)心肌細(xì)胞對缺血缺氧環(huán)境的耐受性，從而達(dá)到減少心肌損害和心血管事件的作用[21]。對于CKD患者應(yīng)給予優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，嚴(yán)重低蛋白血癥患者可酌情考慮靜脈輸注人血白蛋白，以保證足量蛋白質(zhì)的攝入，保障機(jī)體正常生命活動需要。

2.3 合理控制血壓 CKD患者的血壓原則上應(yīng)控制在130/80 mmHg以下，目前臨床上常用的降壓藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑等。對于合并蛋白尿的CKD患者，ACEI類/ARB類降壓藥常作為首選。有研究表明，大劑量依那普利治療可逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性尿毒癥心肌病的心肌纖維化[22]。在CKD患者中，長期使用ACEI或聯(lián)合治療后有左心室肥厚減輕現(xiàn)象[23]。 鈣通道阻滯劑能明顯減少CKD患者心力衰竭和卒中的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后[24]。 使用β受體阻滯劑可治療透析患者的左心室肥厚或有癥狀的心力衰竭，其首選藥物為卡維地絡(luò)[25]。

2.4 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素是主要由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的具有很強(qiáng)收縮腎臟血管作用的物質(zhì)。與CKD的發(fā)生與發(fā)展有非常密切的聯(lián)系。內(nèi)皮素對腎臟功能的影響主要表現(xiàn)為促使尿鈉排泄增加、減少腎血流、降低腎小球?yàn)V過率和促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化等。異常增高的內(nèi)皮素能減少腎血流量，降低腎小球?yàn)V過率，加重高血壓和蛋白尿，加速CKD的進(jìn)展，故內(nèi)皮素受體拮抗劑可抑制內(nèi)皮素的收縮血管作用，改善腎臟血流動力學(xué)，降低血壓，減少蛋白尿，延緩CKD的發(fā)展進(jìn)程，內(nèi)皮素受體拮抗劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)用能更好地保護(hù)腎臟功能[26]。

2.5 營養(yǎng)心肌細(xì)胞治療 目前營養(yǎng)心肌細(xì)胞的藥物改善心肌能量代謝受到廣泛關(guān)注，其中的代表藥為曲美他嗪。有研究表明，曲美他嗪可通過阻斷脂肪酸氧化促使機(jī)體增加對葡萄糖的攝取利用，優(yōu)化心肌能量代謝，抑制炎性反應(yīng)，從而改善心肌纖維化、減少心臟重構(gòu)[27]。

2.6 糾正鈣磷代謝紊亂與降低血甲狀旁腺激素(PTH) 在透析治療的基礎(chǔ)上，減少含磷較高的食物攝入，補(bǔ)充鈣鹽，同時(shí)配合使用維生素D，可降低尿毒癥患者的血磷濃度，升高血鈣濃度，反饋性調(diào)節(jié)PTH分泌降低，從而減少鈣鹽在心血管沉積，達(dá)到防治心血管鈣化與心肌纖維化、改善心功能的作用。

2.7 中醫(yī)中藥治療 尿毒癥心肌病在我國中醫(yī)理論中屬于“脫癥”“厥癥”等范疇，治療上應(yīng)予以活血、益氣生血治療，常用的中藥有當(dāng)歸、黃芪、補(bǔ)骨脂、炒白術(shù)、熟地黃、川芎、雞血藤等[28]。臨床上常用的中藥注射劑有丹參注射液、黃芪注射液、生麥注射液等；此外腎炎康復(fù)片、腎衰寧、白令膠囊、黃葵膠囊等口服藥物也應(yīng)用非常廣泛。這些藥物主要通過改善循環(huán)、護(hù)腎排毒來改善血液循環(huán)、促進(jìn)腎臟微循環(huán)、減少尿毒癥毒素蓄積。

2.8 Klotho基因治療 隨著對腎臟病發(fā)病機(jī)制與病理生理學(xué)特點(diǎn)的深入研究，Klotho基因逐漸被更多人認(rèn)識，它是在腎臟中高表達(dá)的一種抗衰老基因，目前發(fā)現(xiàn)Klotho家族成員包括α-Klotho、β-Klotho及γ-Klotho 3種蛋白。Klotho基因編碼的蛋白具有的生物學(xué)作用多種多樣，主要包括抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞調(diào)亡、抗炎性反應(yīng)、抗纖維化及抗腫瘤等[29]。CKD是α-Klotho缺乏的狀態(tài)，對包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的許多器官發(fā)揮著負(fù)性作用。許多研究均發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白是糖尿病腎病血管鈣化的保護(hù)因素，Klotho基因缺乏可加重血管鈣化，而Klotho基因過表達(dá)則可改善血管病變，其作用可能主要通過Klotho基因過表達(dá)抑制血管平滑肌細(xì)胞對磷的吸收，減少平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而減輕心血管鈣化程度[30-31]。此外，Klotho還與血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，是一種血管保護(hù)蛋白，可能機(jī)制是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，維持血管內(nèi)皮的生理結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，降低炎性反應(yīng)及拮抗蛋白酶的活性等[29]。目前已有研究報(bào)道，外源性補(bǔ)充Klotho可以改善尿毒癥小鼠的心血管鈣化與左心室肥厚[32-33]。這些研究無疑為尿毒癥心肌病的治療方法提供了新的線索。隨著醫(yī)學(xué)生物信息技術(shù)與基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)已進(jìn)入基因診斷階段，并即將進(jìn)入基因治療時(shí)代。針對尿毒癥心肌病的Klotho基因缺陷可嘗試基因治療方式，但具體治療方法還需要進(jìn)一步深入研究。

2.9 其他 大麻素受體1型(CB1R)在尿毒癥心肌病的心肌肥大和纖維化等病理變化的發(fā)展中起著重要的作用，在CKD小鼠模型中阻斷CB1R可減弱左心室肥厚和Akt介導(dǎo)的心肌纖維化，因此，開發(fā)靶向CB1R的藥物可能是治療尿毒癥心肌病的潛在有效方法[34]。維生素D受體激活劑，特別是帕里骨化醇，通過調(diào)節(jié)miR-29b與miR-30c減弱心肌纖維化，改善左心室肥厚[35]。此外，靶向由Na+/K+-ATP酶信號傳導(dǎo)功能介導(dǎo)的ROS擴(kuò)增環(huán)可為尿毒癥心肌病及相關(guān)疾病提供新的治療靶標(biāo)[36]。有研究發(fā)現(xiàn)，用pNaKtide抑制Na+/ K+-ATP酶氧化劑擴(kuò)增和用鈷原卟啉(CoPP)誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1(HO-1)顯著減弱了尿毒癥心肌病表型特征的發(fā)展[37]。

3 小結(jié)

心血管并發(fā)癥是維持性透析患者高住院率和高病死率的主要原因，其中尿毒癥心肌病是終末期腎病患者的主要并發(fā)癥之一。尿毒癥心肌病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，缺乏典型癥狀與體征，輔助檢查缺乏典型特征，缺乏針對性治療方案。同時(shí)，尿毒癥心肌病的相關(guān)研究正在不斷開展，需深入研究尿毒癥心肌病的發(fā)病機(jī)制，以尋求更有效的治療方法，降低尿毒癥患者的住院率與病死率，改善患者的生存質(zhì)量。