右美托咪定復合氟比洛芬酯靜脈自控鎮(zhèn)痛用于晚期癌痛患者的臨床觀察

萬利芹 吳菊花 蘇小虎 朱偉 胡筱 劉益民 高玉杰

[摘要] 目的 探討右美托咪定復合氟比洛芬酯靜脈自控鎮(zhèn)痛用于晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果及安全性。 方法 選取2016年12月～2020年3月宿遷市第一人民醫(yī)院晚期癌痛患者60例，隨機分為對照組（簡稱C組，30例）和右美托咪定復合氟比洛芬酯組（簡稱DF組，30例）。C組采用鹽酸嗎啡注射液，DF組在此基礎上加入右美托咪定0.1 μg/（kg·h）、氟比洛芬酯0.1 mg/（kg·h），兩組鎮(zhèn)痛藥物均用生理鹽水稀釋至200 mL，經靜脈自控鎮(zhèn)痛（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）輸注入患者體內，持續(xù)輸注劑量4 mL/h，單次注藥劑量4 mL/次，PCIA鎖定時間15 min。記錄兩組患者在PCIA前（T0）、PCIA后4 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）疼痛數字（Visual analogue scale，NRS）評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分、患者的生活質量評分及滿意度評分、48 h內嗎啡用量、PCIA有效按壓次數及不良反應。 結果 兩組患者T1～T4時NRS鎮(zhèn)痛評分均較T0時顯著降低（P<0.05）。DF組患者T1～T4時NRS鎮(zhèn)痛評分均較C組顯著降低（P<0.05）。DF組患者T1～T4時Ramsay鎮(zhèn)靜評分均較T0時顯著升高（P<0.05）。兩組患者T1～T4時Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異無統計學意義（P<0.05）。兩組患者T1～T4時生活質量及滿意度顯著高于T0時（P<0.05）;DF組患者的生活質量及滿意度顯著高于C組（P<0.05）。DF組患者惡心嘔吐顯著少于C組（P<0.05）。DF組嗎啡用量及PCIA按壓次數顯著少于C組（P<0.05）。 結論 右美托咪定復合氟比洛芬酯靜脈自控鎮(zhèn)痛能夠顯著增強晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果，能夠顯著改善患者的生活質量，減少嗎啡用量及不良反應。

[關鍵詞] 右美托咪定;氟比洛芬酯;晚期癌痛;靜脈自控鎮(zhèn)痛

[中圖分類號] R614? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）28-0138-05

Clinical observation of dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil for patient-controlled intravenous analgesia in patients with advanced cancer pain

WAN Liqin1? ?WU Juhua1? ?SU Xiaohu1? ?ZHU Wei2? ?HU Xiao3? ?LIU Yimin3? ?GAO Yujie3

1.Department of Anesthesiology， Suqian First People's Hospital in Jiangsu Province， Suqian? ?223900， China; 2.Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University， Nanjing? ?210029， China; 3.Department of Medical Oncology， Suqian First People's Hospital in Jiangsu Province， Suqian? ?223800， China

[Abstract] Objective To investigate the analgesic effect and safety of dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil for patients with advanced cancer pain. Methods A total of 60 patients with advanced cancer pain admitted to Suqian First People's Hospital from December 2016 to March 2020 were selected and randomly divided into the control group（group C， n=30） and the dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil group（group DF， n=30）. Group C was treated with morphine hydrochloride injection， while group DF was additionally treated with dexmedetomidine（0.1 μg/[kg·h]） and flurbiprofen axetil（0.1 mg/[kg·h]） on the basis of group C. The analgesic drugs in both groups were diluted to 200 mL with saline， and then injected into patients through PCIA（Patient-controlled intravenous analgesia）. The continuous injection dose was 4 mL/h， the single injection dose was 4 mL/time， and the PCIA lockout time was 15 min. The scores of numerical rating scale（NRS）， Ramsay sedation scale， quality of life（QoL） scale and satisfaction scale of patient before PCIA（T0）， 4 h（T1）， 12 h（T2）， 24 h（T3） and 48 h（T4） after PCIA， morphine dosage， PCIA effective compression times and adverse reactions within 48 hours after PCIA were recorded. Results The scores of NRS and Ramsay sedation scale in both groups were significantly lower at T1-T4 than those at T0（P<0.05）. NRS score in DF group was significantly lower than that in group C at T1-T4（P<0.05）. Ramsay sedation score in group DF at T1-T4 was significantly higher than that at T0（P<0.05）. There was no significant difference in Ramsay sedation scale score between the two groups at T1-T4（P<0.05）. The scores of QoL scale and satisfaction scale of patient in both groups were significantly higher at T1-T4 than those at T0（P<0.05）. The scores of QoL scale and satisfaction scale of patient in group DF were significantly higher than those in group C（P<0.05）. Nausea and vomiting in group DF was significantly lower than those in group C（P<0.05）. Morphine dosage and PCIA compression times in group DF were significantly lower than those in group C（P<0.05）. Conclusion Dexmedetomidine combined with flurbiprofen axetil for PCIA can significantly enhance the analgesic effect of patients with advanced cancer pain， significantly improve the QoL of patients， and reduce morphine dosage and adverse reactions.

[Key words] Dexmedetomidine; Flurbiprofen axetil; Advanced cancer pain; Patient-controlled intravenous analgesia

疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一，嚴重影響癌癥患者的生活質量。晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛[1]，造成抑郁、焦慮、失眠、乏力、全身情況惡化或嚴重干擾抗癌治療的施行。解除疼痛，提高患者有限時間的生活質量已成為首要解決的問題[2]。但晚期癌痛頑固難治，對鎮(zhèn)痛藥物不敏感，采用多模式鎮(zhèn)痛能獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，其鎮(zhèn)痛藥物主要為阿片類藥物、非甾體類鎮(zhèn)痛藥和α2腎上腺素能受體激動藥[3]。嗎啡是最有效的WHO三階梯癌痛治療藥物，在治療晚期癌痛方面發(fā)揮重要作用[1]，但長期大量應用嗎啡會導致藥物耐受及痛覺過敏。氟比洛芬酯是一種以脂微球為載體的非甾體靶向抗炎鎮(zhèn)痛藥，不會通過血腦屏障，沒有中樞抑制作用，不影響呼吸[4]。右美托咪啶是一種新型α2腎上腺能受體激動劑，可抑制神經元放電，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗應激反應及抗焦慮作用，幾乎無呼吸抑制作用[5]。本研究探討右美托咪定、氟比洛芬酯及阿片類藥物靜脈自控鎮(zhèn)痛三者聯合作用于晚期癌痛患者的效果和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究所有患者均簽署PCIA知情同意書，經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。選擇2016年12月～2020年3月宿遷市第一人民醫(yī)院晚期癌痛患者60例，經過WHO推薦的癌痛三階梯止痛治療，口服、外用及肌注鎮(zhèn)痛效果欠佳或不良反應明顯者，其中男38例，女22例，年齡25～80歲，平均（64.85±10.21）歲;其中肺癌13例，胃癌8例，腸癌5例，胰腺癌5例，膽囊癌4例，肝癌3例，婦科腫瘤10例，腎癌4例，乳腺癌8例。按隨機數字表法分為兩組，右美托咪定復合氟比洛芬酯組（DF組）和對照組（C組），每組各30例。兩組患者性別、年齡、體重、原發(fā)腫瘤類型、治療前不良反應、治療前24 h等效嗎啡用量比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

納入標準[6]：（1）經過確診為晚期惡性腫瘤患者;（2）經三階梯藥物鎮(zhèn)痛治療疼痛控制不佳或副作用大患者不能耐受或口服給藥困難者，疼痛數字評分（NRS）評分≥5分和（或）爆發(fā)痛次數≥3次/d者;（3）同意使用PCIA泵給藥，患者及其家屬經過宣教能夠充分理解PCIA泵的優(yōu)點及風險，能夠按需自行操作PCIA泵者。排除標準[7]：（1）惡病質者;（2）藥物依賴史者;（3）酗酒史者;（4）過敏史者;（5）胃黏膜損傷及潰瘍病史者;（6）心電圖報告異常者;（7）凝血功能異常者;（8）肝腎功能異常者;（9）合并認知功能嚴重障礙無法進行評分者;（10）術前1周使用喹諾酮類抗生素者。

1.2 方法

將患者PCIA前24 h使用的阿片類藥物換算為等效口服嗎啡劑量。鎮(zhèn)痛液配方∶C組采用鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字：H21021995，規(guī)格：1 mL：10 mg），PCIA初始劑量為口服劑量的1/3;DF組在C組基礎上給予右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20090248，批號：20090248，規(guī)格：2 mL∶200 μg）0.1 μg/（kg·h）（總量不超過200 μg）、氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字：H20041508，批號：20041508，規(guī)格：5 mL∶50 mg）0.01 mg/（kg·h）（總量不超過200 mg）。兩組鎮(zhèn)痛藥物均加入托烷司瓊8 mg用生理鹽水稀釋至200 mL，藥物經靜脈自控輸注泵輸注入患者體內。負荷劑量4 mL，背景劑量4 mL/h，單次注藥劑量4 mL/次，PCIA鎖定時間15 min，隨時評估鎮(zhèn)痛療效，方便隨時調節(jié)藥物輸注參數。鎮(zhèn)痛泵安裝結束后讓患者隨身攜帶，教會患者或其家屬使用鎮(zhèn)痛泵的正確和疼痛評分、鎮(zhèn)靜評分、生活質量及患者滿意度評分方法，在床旁備氧氣，有異常于第一時間向醫(yī)護人員反映。開始實施PCIA后停用其他阿片類鎮(zhèn)痛藥，密切監(jiān)測患者生命體征，尤其要注意患者呼吸和意識有無改變。如若患者出現呼吸抑制及意識改變時，需將背景劑量及自控劑量調小，將鎖定時間延長。反之，患者如果出現鎮(zhèn)痛效果不佳時，需將背景劑量及自控劑量調大，患者如果出現爆發(fā)性疼痛，需要告知患者或家屬及時按下自控鎮(zhèn)痛按鈕。兩組患者若在治療中出現其他不良反應均給予對癥處理。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 鎮(zhèn)痛評分? 采用疼痛數字分級法[8]（Numeric rating scale，NRS）評估疼痛，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度，7～10分為重度疼痛。觀察記錄兩組患者在PCIA前（T0）、PCIA后4 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）時的NRS評分。

1.3.2 鎮(zhèn)靜評分? 采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分評估鎮(zhèn)靜狀態(tài)[9]：1分，患者焦慮或激動不安;2分，患者平靜合作，具有定向力;3分，患者入睡，能聽從指令;4分，嗜睡，大聲呼喊反應敏捷;5分，患者嗜睡，大聲呼喊反應遲鈍;6分，嗜睡，對刺激無反應;其中2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度。觀察記錄兩組患者在PCIA前（T0）、PCIA后4 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）時的Ramsay評分。

1.3.3 生活質量評分? 采用腫瘤病人生活質量評分表[10]評估，該評分表包括食欲、睡眠、精神狀態(tài)、疲乏狀態(tài)和日常生活5個方面，采用1～5分制，1分為最差，5分為最好。觀察記錄兩組患者48 h內生活質量評分。

1.3.4 滿意度評分[6]? 采用0～10分制：0～4分為不滿意，5～8分為滿意，9～10分為非常滿意。選擇同一個癌痛患者家屬進行滿意度測評。觀察記錄兩組患者48 h內滿意度評分。

1.3.5 其他? 觀察記錄兩組患者嗎啡用量、PCIA按壓次數及便秘、惡心嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢、躁動、呼吸抑制等不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件進行數據處理，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組內比較采用重復測量的方差分析，組間比較采用t檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者PCIA前后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分比較

DF組及C組患者在T1～T4 NRS評分均顯著低于PCIA前（P<0.05）。DF組患者T1～T4各時間點NRS評分顯著低于C組（P<0.05）。DF組患者及C組患者PCIA后T1～T4 Ramsay鎮(zhèn)靜評分較T0時顯著升高（P<0.05），兩組患者T1～T4各時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組患者PCIA前后生活質量和滿意度評分比較

兩組患者在T1～T4的生活質量得分和滿意度得分較T0均顯著升高（P<0.05）;DF組患者在T1～T4各個時間段的生活質量評分和滿意度評分顯著高于C組（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者不良反應、嗎啡用量及PCIA 按壓次數比較

DF組患者出現惡心、嘔吐顯著少于C組（P<0.05）。DF組患者48 h內嗎啡用量及PCIA泵按壓次數顯著少于C組（P<0.05）。DF組患者無呼吸抑制發(fā)生，C組有1例患者呼吸抑制。見表4。

3 討論

晚期癌癥患者疼痛劇烈，對患者及家屬的生活質量造成極其嚴重的影響。晚期癌痛頑固難治，患者常伴有嚴重的消化功能障礙，給予口服鎮(zhèn)痛藥不僅加重消化道癥狀，而且難以達到滿意的鎮(zhèn)痛效果，為提高晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果，改變用藥途徑，采用多模式鎮(zhèn)痛，加強不同類藥物不同給藥途徑間的聯合應用是提高阿片類藥物臨床療效，減輕不良反應的重要手段，已成為當前癌痛治療的一種趨勢[11-12]。

右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抑制交感神經興奮的作用，可通過激動交感神經末梢和脊髓的α2受體發(fā)揮輔助鎮(zhèn)痛作用，抑制癌痛患者異常交感神經活動和去甲腎上腺素釋放而穩(wěn)定內環(huán)境，改善睡眠、疼痛的惡性循環(huán)。右美托咪定可以減少鎮(zhèn)痛藥的用量，減少機體應激反應，還可以預防惡心、嘔吐的發(fā)生[13]。有研究報道右美托咪定聯合嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛可有效、安全、穩(wěn)定地控制晚期癌痛，能顯著減少嗎啡用量及不良反應，延長鎮(zhèn)痛時間，顯著提高患者的生存質量，適合晚期癌痛患者的治療[6，14]。氟比洛芬脂是一種以脂微球為藥物載體、具有靶向鎮(zhèn)痛作用的非淄體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，通過抑制前列腺素的合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并提高痛閾，從而使阿片類藥物用量減少[15]。氟比洛芬酯可在不影響背景癌痛治療藥物用量的基礎上，有效緩解爆發(fā)痛，對于大劑量阿片類藥物療效不佳的難治性癌痛有良好的效果，且副作用的發(fā)生率顯著降低[16]。有研究報道[17]氟比洛芬酯復合阿片類藥物靜脈注射通過提高血漿β-內啡肽水平增強難治性癌痛的鎮(zhèn)痛效果。

本研究將右美托咪定、嗎啡和氟比洛芬酯聯合應用，既能起到抗交感的作用，又能作用于阿片受體，還可以抑制炎癥疼痛反應，三種機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，降低各自的不良反應。本研究將等效轉換的嗎啡注射液、右美托咪定及氟比洛芬酯經靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）的方法持續(xù)給藥，可有效維持藥物的有效濃度，避免由于劑量不足或劑量過大而引發(fā)不良反應，做到用藥個體化[18];本研究參照文獻[6]及臨床經驗選用右美托咪定劑量，參照文獻[19]及臨床經驗選用氟比洛芬酯劑量，兩者均為安全劑量。

本研究結果顯示，兩組患者PCIA后各時點NRS鎮(zhèn)痛評分均較PCIA前顯著降低，說明患者靜脈自控鎮(zhèn)痛較口服用藥能夠取得更好的鎮(zhèn)痛效果。DF組患者各時點NRS鎮(zhèn)痛評分均較C組顯著降低，DF組嗎啡用量及鎮(zhèn)痛泵按壓次數顯著少于C組，說明右美托咪定復合氟比洛芬酯能夠顯著減輕患者的疼痛。

本研究結果顯示，兩組患者PCIA后各時點Ramsay鎮(zhèn)靜評分均較PCIA前時顯著升高，可能與PCIA較口服用藥疼痛顯著緩解有關。本研究中兩組患者均未發(fā)現有鎮(zhèn)靜過度，可能與本研究中選擇右美托咪定劑量較低及嗎啡用量減少有關。

本研究結果顯示，DF組患者PCIA后惡心、嘔吐發(fā)生率較C組顯著降低，可能與嗎啡用量顯著減少及右美托咪定本身可以減少患者的惡心、嘔吐發(fā)生有關;DF組患者PCIA后生活質量及滿意度顯著高于PCIA前，可能與PCIA較口服疼痛顯著緩解有關;DF組患者的生活質量及滿意度顯著高于C組，可能與疼痛顯著緩解及嗎啡用量顯著減少從而減少嗎啡的不良反應有關。

綜上所述，右美托咪定復合氟比洛芬酯用于晚期癌痛患者，能夠顯著改善癌痛患者鎮(zhèn)痛效果，減少嗎啡用量及不良反應，提高患者生活質量及滿意度。

[參考文獻]

[1] 癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）[J]. 臨床腫瘤學雜志，2018，23（10）：937-944.

[2] Swarm R，Anghelescu DL，Benedetti C，et al. Adult cancer pain[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network Jnccn，2010，11（8）：1046-1086.

[3] 楊晴，馬傳根，張義軒，等. 右美托咪定在納布啡聯合氟比洛芬酯術后PCIA中的鎮(zhèn)痛效果[J].臨床麻醉學雜志，2018，34（5）：497-498.

[4] Parepally JM，Mandula H，Smith QR，et al. Brain uptake of nonsteroidal anti-inflammatory drugs：Ibuprofen，flurbiprofen，and indomethacin[J]. Pharm Res，2006，23（5）：873-881.

[5] Ibacache ME，Munoz HR，Fuentes R，et al. Dex-ketamine conlbination and caudal block for superficial lower abdonlinal and genital surgery in children[J]. Paediatr Anaesth，2015，25（5）：499-505.

[6] 陳浩飛，田蜜，金毅，等. 嗎啡聯合右美托咪定靜脈自控鎮(zhèn)痛用于難治性癌痛的臨床研究[J]. 中國疼痛醫(yī)學雜志，2019，25（4）：286-292，297.

[7] 韓雪，劉玲，張廣華，等. 右美托咪定對氟比洛芬酯多模式鎮(zhèn)痛效果的影響[J].中國腫瘤臨床，2017，44（6）：274-277.

[8] 蔣銘，楊現會，王軍，等. 兒茶酚氧位甲基轉移酶基因rs4680多態(tài)位點與乳腺癌切除手術術后疼痛的相關性分析[J]. 國際麻醉學與復蘇雜志，2019，40（2）：114-118.

[9] 楊青青，胡憲文，李云，等. 不同劑量納布啡復合舒芬太尼用于腹腔鏡全子宮切除術后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛的效果[J]. 臨床麻醉學雜志，2020，36（2）：140-143.

[10] ■berall MA. Transmucosal sublingual，buccal，nasal-all breakthroμgh cancer pain[J].MMW Fortschr Med，2017， 159（Suppl 6）：15-22.

[11] Mercadante S，Adile C，Cuomo A，et al. Fentanyl buccal tablet versus oral morphine in doses proportional to basal opioid regimen for the management breakthroμgh pain：A randomized，cross-over，comparison study[J]. J Pain Symptom Manage，2015，50：579-586.

[12] Grigoras A，Iee P，Sattar F，et al. Perioperative intravenous lidocaine decreases the incidence of persistent pain after breast surgery[J]. Clin J Pain，2012，28（7）：567-572.

[13] M-Zaben FR，Qudaisat IY，AI-Ghanem SM，et al. Litraoperative administration of Dex reduces the analgesic requirements for children undergoing hypospadius surgery[J].Eur J Anaesthesio1，2010，27（3）：247-252.

[14] Wu XH，Cui F，Zhang C，et al. Low-dose dex improves sleep quality pattern in elderly patients after noncardiac surgery in the intensive care unit：A pilot randomized controlled trial[J]. Anet Anesthesia Network，2017，21（5）：979-991.

[15] 王東偉，陳萍. 氟比洛芬酯脂微球注射液對老年難治性癌癥疼痛鎮(zhèn)痛效果的臨床觀察[J]. 中國疼痛醫(yī)學雜志，2012，18（12）：767-768.

[16] 王昆，郝建磊，邵月娟，等. 氟比洛芬酯治療骨轉移癌痛患者爆發(fā)痛的效果[J]. 中華麻醉學雜志，2013，33（8）：913-915.

[17] Wu TT，Wang ZG，Ou WL，et al. Intravenous flurbiprofen axetil axetil enhances analgesic effect of opioids in patients with refractory cancer pain by increasing plasma β-endorphin[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（24）：10 855-10 860.

[18] 程樂，鐘進. 阿片類藥物應用于中、重度癌痛治療的研究進展[J]. 廣西醫(yī)學，2009，31（5）：742-745.

[19] 高蒿，劉崇明. 老年晚期癌痛病人氟比洛芬酯自控鎮(zhèn)痛的療效[J]. 中國老年醫(yī)學雜志，2012，32（11）：2383-2384.

（收稿日期：2020-07-08）