不同神經(jīng)肽S側(cè)腦室注射劑量對(duì)瑞芬太尼痛覺(jué)敏感小鼠的鎮(zhèn)痛效果觀察

丁晨 陶紅蕾 傅之梅 章杭 馬婷婷

[摘要] 目的 探討不同神經(jīng)肽S側(cè)腦室注射劑量對(duì)瑞芬太尼痛覺(jué)敏感小鼠的鎮(zhèn)痛效果。 方法 42只小鼠分為A組（對(duì)照組）、B組（切口痛）、C組（瑞芬太尼）、D組（切口痛-瑞芬太尼），利用切口痛-瑞芬太尼模型成功小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)分為Saline組，0.1 nmol/L NPS側(cè)腦室注射組、1 nmol/L NPS側(cè)腦室注射組、10 nmol/L NPS側(cè)腦室注射組，每組6只。采用小鼠熱板實(shí)驗(yàn)、小鼠熱甩尾實(shí)驗(yàn)、小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)檢測(cè)不同劑量NPS側(cè)腦室注射對(duì)瑞芬太尼所引起的痛覺(jué)過(guò)敏小鼠甩尾潛伏期、應(yīng)答潛伏期、扭體反應(yīng)次數(shù)的影響。 結(jié)果 制作切口痛-瑞芬太尼小鼠術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏模型，在甩尾實(shí)驗(yàn)、熱板實(shí)驗(yàn)和醋酸扭體實(shí)驗(yàn)中，側(cè)腦室注射NPS后，小鼠的甩尾潛伏期和熱板實(shí)驗(yàn)潛伏應(yīng)答期明顯延長(zhǎng)，小鼠醋酸扭體反應(yīng)的次數(shù)減少，其作用強(qiáng)度與給藥劑量呈一定的量效關(guān)系，10 nmol/L NPS引起的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于0.1 nmol/L NPS。 結(jié)論 側(cè)腦室注射神經(jīng)肽S對(duì)瑞芬太尼痛覺(jué)敏感小鼠能產(chǎn)生濃度依賴性的鎮(zhèn)痛作用。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)肽S;瑞芬太尼;痛覺(jué)敏感;鎮(zhèn)痛

[中圖分類號(hào)] R441.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）28-0051-04

Analgesic effect of different doses of neuropeptide S injected into the lateral ventricle on remifentanil pain-sensitive mice

DING Chen? ?TAO Honglei? ?FU Zhimei? ?ZHANG Hang? ?MA Tingting

Department of Anesthesiology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou? ?310015， China

[Abstract] Objective To explore the analgesic effect of different doses of neuropeptide S lateral ventricular injection on remifentanil pain-sensitive mice. Methods A total of 42 mice were divided into group A（control group）， group B （incision pain）， group C（remifentanil）， and group D（incision pain-remifentanil）. The incision pain-remifentanil mice were successfully tested and divided into Saline group， 0.1 nmol/L NPS lateral ventricle injection group， 1 nmol/L NPS lateral ventricle injection group，10 nmol/L NPS lateral ventricle injection group， with 6 mice in each group. Mouse hot plate test， mouse hot tail flick test， and mouse acetic acid writhing test were used to detect the tail-flick latency， response latency， and the number of writhing reactions in the pain-sensitive mice induced by different doses of NPS injected in the lateral ventricle. Results The incision pain-remifentanil mouse postoperative hyperalgesia model was made. In the tail flick， hot plate and acetic acid writhing experiment， after the injection of NPS in the lateral ventricle， the tail flick latency and hot plate latency response period in mice was significantly prolonged， and the number of writhing reactions of acetic acid in mice was reduced. The intensity of the action was in a dose-effect relationship with the dose administered. The analgesic effect caused by 10 nmol/L NPS was stronger than that by 0.1 nmol/L NPS. Conclusion Lateral ventricle injection of neuropeptide S can produce concentration-dependent analgesia in remifentanil pain-sensitive mice.

[Key words] Neuropeptide S; Remifentanil; Hyperalgesia; Analgesia

大量使用阿片類鎮(zhèn)痛藥能夠激活體內(nèi)的促傷害系統(tǒng)，導(dǎo)致周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感受傷害性刺激通路敏感化，提高機(jī)體對(duì)傷害性刺激的敏感性，即痛覺(jué)超敏（Opioidinduced hyperalgesia，OIH）[1-2]。瑞芬太尼是一種新型的μ阿片受體激動(dòng)劑，具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，起效快、作用時(shí)間短、分布容積小、連續(xù)用藥無(wú)蓄積、不依賴肝腎代謝[3]。相比于其他阿片類藥物，大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用瑞芬太尼后發(fā)生的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象更強(qiáng)烈、更頻繁，易誘發(fā)蘇醒期躁動(dòng)，心律不齊，影響麻醉蘇醒質(zhì)量和患者生命安全[4-5]。獲得滿意鎮(zhèn)痛的效果，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量，減少并發(fā)癥發(fā)生，維持患者術(shù)后各臟器正常的生理功能，是目前鎮(zhèn)痛工作研究的熱點(diǎn)。神經(jīng)肽S（Neuropeptide S，NPS）是一個(gè)具有20個(gè)氨基酸殘基的神經(jīng)短肽，通過(guò)其受體NPSR調(diào)節(jié)覺(jué)醒與睡眠、焦慮與抑郁、認(rèn)知與記憶、攝食與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)藥物成癮、免疫和抗氧化、炎性反應(yīng)等多種重要的生理病理過(guò)程[6-9]。NPS的鎮(zhèn)痛作用主要通過(guò)多巴胺D2樣受體信號(hào)傳導(dǎo)與多巴胺能神經(jīng)傳遞有關(guān)[10]。本實(shí)驗(yàn)采用不同劑量NPS側(cè)腦室注射，探討其對(duì)瑞芬太尼痛覺(jué)敏感小鼠的鎮(zhèn)痛效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

本次研究所采用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為昆明系小鼠，體質(zhì)量（20±2）g，動(dòng)物由浙江維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，動(dòng)物許可證號(hào)SYXK（浙）2019-0003，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)浙江省立同德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。小鼠飼養(yǎng)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的SPF級(jí)動(dòng)物房?jī)?nèi)，室溫22～24℃，室內(nèi)相對(duì)濕度40%～70%，保持室內(nèi)12 h進(jìn)行燈的明暗自動(dòng)切換，小鼠可以自由進(jìn)行水和食物的攝取。

1.2 藥物與試劑

鹽酸瑞芬太尼粉劑（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20143315）。NPS：上海欽誠(chéng)生物科技有限公司。冰醋酸：沈陽(yáng)伊威隆化工原料有限公司。Von Frey測(cè)痛儀：上海玉研科學(xué)儀器有限公司。KW-RB智能熱板儀：南京卡爾文生物科技有限公司。HH-ZKS8恒溫水浴鍋：上?？粕齼x器有限公司。

1.3 動(dòng)物模型的建立

參照Brennan等[11]的方法制備切口痛模型：七氟酸吸入麻醉后，將小鼠仰臥固定于操作臺(tái)。右后爪消毒后，從足跟近端0.5 cm處縱行切開(kāi)小鼠足底皮膚，長(zhǎng)約1 cm，眼科鑷挑起皮膚和筋膜并縱向切割足底部肌肉，保持肌肉的起止和附著完整，按壓止血后縫合皮膚，碘伏消毒傷口預(yù)防感染。

1.4 動(dòng)物分組

采用隨機(jī)數(shù)字表法將42只小鼠分為4組，A組、B組、C組，每組6只，D組24只。A組：不行切口操作，靜脈輸注生理鹽水0.1 mL/（kg·min），60 min;B組（切口痛）：制作大鼠切口痛模型同時(shí)靜脈輸注生理鹽水0.1 mL/（kg·min），60 min;C組（瑞芬太尼）：不行切口操作;靜脈輸注瑞芬太尼1.0 μg/（kg·min），60 min;D組（切口痛-瑞芬太尼）：切皮同時(shí)，靜脈輸注瑞芬太尼1.0 μg/（kg·min），60 min。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)尾靜脈以1.0 μg/（kg·min）速率輸注瑞芬太尼60 min可誘發(fā)切口痛小鼠OHI[12-13]。

1.5 實(shí)驗(yàn)分組

觀察NPS的鎮(zhèn)痛作用時(shí)，將切口痛-瑞芬太尼組造模成功的24只小鼠分別分為Saline組、0.1 nmol/L? NPS注射組、NPS 1 nmol/L NPS注射組和 NPS 10 nmol/L NPS注射組，每組6只。

1.6 側(cè)腦室注射

注射部位位于正中線與兩耳連線的交點(diǎn)偏左或右1.5 mm，采用10 μL的微量注射器進(jìn)行側(cè)腦室注射，垂直顱骨進(jìn)針2.5 mm，避免進(jìn)針過(guò)深而破壞腦組織。側(cè)腦室注射 NPS（0.1、1.0、10 nmol/L）和Saline，5 min后開(kāi)始進(jìn)行小鼠甩尾實(shí)驗(yàn)、小鼠熱板實(shí)驗(yàn)、醋酸扭體實(shí)驗(yàn)。

1.7 小鼠甩尾實(shí)驗(yàn)

環(huán)境溫度為（20±1）℃，選擇正常痛閾值在（3～6 s）內(nèi)的合格小鼠。側(cè)腦室注射藥物后，將小鼠尾部放置在（48.0±0.5）℃水浴鍋內(nèi)，從小鼠尾巴進(jìn)入熱水中到尾部甩離水面的時(shí)間計(jì)為小鼠的熱甩尾潛伏期（TWL），測(cè)定給藥后5、10、30、60 min時(shí)的TWL。為防止?fàn)C傷，浸入時(shí)間不超過(guò)15 s（這個(gè)時(shí)間是造模成功后的小鼠做實(shí)驗(yàn)的時(shí)間）。

1.7 小鼠熱板實(shí)驗(yàn)藥物

注射前，設(shè)定熱板溫度為（55±0.5）℃，選擇正常痛閾值在5～30 s內(nèi)的合格小鼠。將小鼠置于熱板上，以其足部接觸熱板到出現(xiàn)明顯縮足、舔足、抬足行為的時(shí)間為應(yīng)答潛伏期（HPPT）。側(cè)腦室注射藥物后，測(cè)定給藥后5、10、30、60 min時(shí)的HPPT。為防止?fàn)C傷，30 s為上限。

1.8 小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)

環(huán)境溫度為（20±1）℃。小鼠腹腔內(nèi)注射0.60%醋酸0.1 mL/10 g，觀察15 min內(nèi)各組大鼠出現(xiàn)腹部?jī)?nèi)凹、后肢伸張、臀部高起等扭體反應(yīng)出現(xiàn)次數(shù)，計(jì)算藥物對(duì)扭體反應(yīng)的抑制率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較應(yīng)用單因素方差分析和重復(fù)測(cè)量方差分析，并進(jìn)行組間Dunnet t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 構(gòu)建動(dòng)物模型

B組、C組、D組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)TWL短于少于術(shù)前，提示各組小鼠痛覺(jué)敏感性較術(shù)前明顯增強(qiáng)。B組、C組、D組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)TWL短于對(duì)照組，提示B組、C組、D組敏感性強(qiáng)于A組。C組和D組術(shù)后24 h TWL較術(shù)后6 h、術(shù)后48 h縮短，提示模型最佳實(shí)驗(yàn)時(shí)間為術(shù)后24 h。見(jiàn)表1。

2.2 側(cè)腦室不同劑量NPS注射對(duì)小鼠TWL的影響

注射NPS 5、10、30、60 min后各時(shí)間點(diǎn)小鼠TWL長(zhǎng)于注射前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，小鼠TWL也逐漸延長(zhǎng)，并在注射后30 min達(dá)到最高點(diǎn)，之后逐漸降低;注射NPS5、10、30、60 min后各時(shí)間點(diǎn)，側(cè)腦室0.1 nmol/L NPS注射組、側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組、側(cè)腦室10 nmol/L NPS注射組小鼠TWL均高于同時(shí)間點(diǎn)的Saline組，側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組小鼠TWL、側(cè)腦室10 nmol/L NPS注射組小鼠TWL高于同時(shí)間點(diǎn)的側(cè)腦室0.1 nmol/L NPS注射組，10 nmol/L注射組小鼠TWL高于同時(shí)間點(diǎn)的側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 側(cè)腦室不同劑量NPS注射對(duì)小鼠熱板實(shí)驗(yàn)HPTT的影響

注射NPS 5、10、30、60 min后各時(shí)間點(diǎn)小鼠HPTT長(zhǎng)于注射前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，小鼠HPTT也逐漸延長(zhǎng)，并在注射后30 min達(dá)到最高點(diǎn)，之后逐漸降低;注射NPS 5、10、30、60 min后各時(shí)間點(diǎn)，側(cè)腦室0.1 nmol/L NPS注射組、側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組、側(cè)腦室10 nmol/L NPS注射組小鼠HPTT均高于同時(shí)間點(diǎn)的Saline組，側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組小鼠、側(cè)腦室10 nmol/L NPS注射組小鼠HPTT高于同時(shí)間點(diǎn)的側(cè)腦室0.1 nmol/L NPS注射組，10 nmol/L注射組小鼠HPTT高于同時(shí)間點(diǎn)的側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 側(cè)腦室不同劑量NPS注射對(duì)小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)的影響

側(cè)腦室0.1 nmol/L NPS注射組、側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組、側(cè)腦室10 nmol/L NPS注射組小鼠的扭體次數(shù)少于Saline組，側(cè)腦室1 nmol/L NPS注射組小鼠、側(cè)腦室10 nmol/L NPS注射組小鼠扭體次數(shù)少于側(cè)腦室0.1 nmol/L NPS注射組，側(cè)腦室10 nmol/L NPS注射組小鼠扭體次數(shù)少于1 nmol/L NPS注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NPS隨著劑量從0.1 nmol/L到10 nmol/L，小鼠的疼痛抑制率逐漸增加。見(jiàn)表4。

3 討論

瑞芬太尼屬于高選擇性μ阿片受體激動(dòng)劑，因其良好的鎮(zhèn)痛效果，預(yù)防拔管相關(guān)咳嗽，有效控制血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，對(duì)患者肝腎功能及蘇醒影響輕微，已在神經(jīng)外科、婦科各類疾病手術(shù)的麻醉中應(yīng)用廣泛[14-15]。但使用瑞芬太尼藥物麻醉導(dǎo)致患者停藥后疼痛敏感度增加，痛覺(jué)閥值降低，皮膚疼痛耐受性降低，常引起熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性異常性疼痛，增加了術(shù)后疼痛管理難度和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者術(shù)后身心健康和術(shù)后恢復(fù)[16]。

NRS為含有20個(gè)氨基酸的新型神經(jīng)肽，NRS受體（NRSR）是具有典型的七次跨膜結(jié)構(gòu)的蛋白偶聯(lián)受體。NRS及其受體系統(tǒng)在多種生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，促進(jìn)覺(jué)醒、各種精神疾病、藥物成癮、調(diào)節(jié)攝食、炎癥和免疫反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)和抗神經(jīng)退行性疾病[16-17]。多項(xiàng)研究證實(shí)NPS通過(guò)受體產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用。中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、中縫核、側(cè)臂旁核是調(diào)節(jié)痛覺(jué)傳導(dǎo)的重要區(qū)域，NRS前體和受體在其中具有廣泛和高水平的表達(dá)。研究表明，NPS/NPSR系統(tǒng)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，從而影響疼痛行為[18]。NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)通過(guò)作用于杏仁核信息傳遞相關(guān)通路參與調(diào)控疼痛伴發(fā)的厭惡、焦慮、恐懼等痛情緒行為，并在其中發(fā)揮了重要的作用[19]。神經(jīng)肽S可以通過(guò)杏仁核NPSR上調(diào)劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)慢性壓迫性神經(jīng)損傷大鼠的疼痛行為[20]。ERK1/2信號(hào)通路參與外周和中樞痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)制，通過(guò)轉(zhuǎn)錄或非轉(zhuǎn)錄途徑促進(jìn)多種類型疼痛的形成和維持，是維持痛覺(jué)過(guò)敏的重要因素[21]。NPS激活受體以后可優(yōu)先作用于ERK1/2的磷酸化，降低ERK1/2的磷酸化程度。劑量的不同、藥物種類和給藥方式的不同、給藥后作用時(shí)間的不同會(huì)對(duì)痛敏程度、種類或范圍產(chǎn)生不同的影響。本文旨在討論NPS的濃度對(duì)于瑞芬太尼痛覺(jué)敏感小鼠的鎮(zhèn)痛效果有何影響。

作為常用的熱刺激致痛模型，熱板實(shí)驗(yàn)和光照熱甩尾實(shí)驗(yàn)評(píng)估機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏，評(píng)價(jià)了NPS在脊髓上水平的痛覺(jué)調(diào)節(jié)作用[22]。小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)敏感、簡(jiǎn)便，是判斷藥物是否具有鎮(zhèn)痛作用的化學(xué)方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，側(cè)腦室注射NPS能延長(zhǎng)熱板實(shí)驗(yàn)和甩尾實(shí)驗(yàn)小鼠的痛閾潛伏期，減少小鼠醋酸扭體反應(yīng)的次數(shù)，高劑量組的TWL、應(yīng)答潛伏期、扭體反應(yīng)次數(shù)均優(yōu)于低劑量組，提示NPS提高瑞芬太尼誘發(fā)小鼠痛覺(jué)過(guò)敏的痛閾值，對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏有一定的抑制作用，其作用強(qiáng)度與給藥劑量呈一定的量效關(guān)系，10 nmol/L NPS引起的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于0.1 nmol/L NPS。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)研究利用瑞芬太尼聯(lián)合切口痛構(gòu)建了痛覺(jué)過(guò)敏模型，并以此模型為基礎(chǔ)進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究。觀察不同劑量NPS側(cè)腦室注射對(duì)瑞芬太尼所引起的痛覺(jué)過(guò)敏小鼠即時(shí)TWL、應(yīng)答潛伏期、扭體反應(yīng)次數(shù)的影響，是NPS劑量對(duì)痛閾影響的一次初步研究，NPS能夠有效抑制動(dòng)物模型中的炎癥疼痛和神經(jīng)病理性疼痛，緩解由于瑞芬太尼所引起的痛覺(jué)過(guò)敏，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與劑量呈一定的量效關(guān)系，為臨床用藥防治瑞芬太尼引起的OIH提供重要的參考依據(jù)。

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（收稿日期：2020-01-10）