經(jīng)支氣管冷凍肺活檢在間質(zhì)性肺疾病病理診斷中的應(yīng)用

李莘 吳琦

摘要：間質(zhì)性肺疾?。↖LD）包括多種呼吸系統(tǒng)疾病，確診需要的病理組織量大，臨床診斷較為困難。近年來(lái)，經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（TBLC）技術(shù)開始應(yīng)用于ILD的診斷，其優(yōu)勢(shì)在于組織量相對(duì)常規(guī)經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）多，并發(fā)癥發(fā)生率低于外科肺活檢（SLB），且多數(shù)情況下TBLC能滿足臨床診斷的需求。本文主要對(duì)TBLC在ILD診斷中的優(yōu)勢(shì)與缺陷及當(dāng)前研究熱點(diǎn)進(jìn)行綜述，旨在為臨床診斷ILD提供參考。

關(guān)鍵詞：間質(zhì)性肺疾病;經(jīng)支氣管冷凍肺活檢;外科肺活檢;病理診斷

中圖分類號(hào)：R563.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.010

文章編號(hào)：1006-1959（2020）21-0032-04

Abstract：Interstitial lung disease （ILD） includes a variety of respiratory diseases. The diagnosis requires a large amount of pathological tissue， and clinical diagnosis is difficult. In recent years， transbronchial frozen lung biopsy （TBLC） technology has begun to be used in the diagnosis of ILD. Its advantages are that the amount of tissue is more than that of conventional transbronchial lung biopsy （TBLB）， and the complication rate is lower than that of surgical lung biopsy （SLB）. Under circumstances， TBLC can meet the needs of clinical diagnosis. This article mainly reviews the advantages and disadvantages of TBLC in the diagnosis of ILD and current research hotspots， aiming to provide references for clinical diagnosis of ILD.

Key words：Interstitial lung disease;Transbronchial frozen lung biopsy;Surgical lung biopsy; Pathological diagnosis

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung diseases，ILD）包括多種呼吸系統(tǒng)疾病，含有從炎性疾病到纖維化性疾病的龐大譜系，鑒別診斷困難，大約30%的病例需要組織病理確診[1]。常規(guī)經(jīng)支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）活檢量不能滿足病理診斷ILD的需求，只有外科肺活檢（surgical lung biopsy，SLB）才能獲得足夠的活檢組織量。但是SLB術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，禁忌癥（高齡，肺功能嚴(yán)重受損等）多，存在操作風(fēng)險(xiǎn)，并且部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)不具備開展能力，臨床應(yīng)用存在一定局限，以上這些因素都影響了ILD病理診斷率的提高。經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（transbronchial cryobiopsy，TBLC）是指利用硬鏡或纖維支氣管鏡將探頭置入目標(biāo)區(qū)域，釋放制冷劑使探頭迅速降溫冷凍數(shù)秒，凝固周圍肺組織，退探頭的同時(shí)把探頭上的組織一起退出，獲得組織進(jìn)行檢查的一種活檢方式。最初用于呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤的姑息治療，在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)可以借此獲得較多的組織標(biāo)本用于病理診斷。自2009年開始，冷凍探針開始應(yīng)用于ILD診斷領(lǐng)域，具有高診斷明確率、低并發(fā)癥發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)，本文主要就TBLC的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TBLC在診斷ILD中的價(jià)值

多數(shù)ILD的病理學(xué)特征只有在低倍鏡下才能明確[2，3]，這就要求活檢組織直徑必須大于5 mm，這樣的組織量才能覆蓋一個(gè)顯微鏡低倍鏡視野。目前常用的活檢方法有TBLB及SLB。TBLB的組織活檢量較少，活檢中ILD病理學(xué)特征不常見(jiàn)，結(jié)合臨床信息綜合診斷，TBLB的ILD確診率僅有20%～30%，并存在組織擠壓變形等影響病理診斷的情況。目前全美胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ATS/ERS）推薦的取材方式是SLB，對(duì)ILD的確診率超過(guò)90%，但并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。TBLC具有上述兩種方式的優(yōu)點(diǎn)，活檢組織量大、質(zhì)量好，對(duì)ILD確診率高，患者死亡率低，具有一定程度上替代SLB的可能性。

1.1活檢質(zhì)量 ?肺組織活檢標(biāo)本的質(zhì)量沒(méi)有統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，目前的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括活檢直徑、面積、肺泡組織含量、有無(wú)人工擠壓及人工假象等。TBLC的優(yōu)勢(shì)是組織量多，無(wú)擠壓。從活檢直徑、面積及肺泡組織含量上來(lái)看，TBLC直徑大部分在6 mm以上，顯著高于TBLB標(biāo)本直徑的2～3 mm。Babiak A等[2]的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，TBLC標(biāo)本面積約為TBLB的3倍（15.11和5.82 mm2）。Griff S等[4]的研究中活檢面積差異更大，甚至達(dá)到4倍左右。TBLC標(biāo)本的肺泡組織含量多，占標(biāo)本面積的70%以上，有的甚至超過(guò)90%[5，6]，取得肺泡組織的可能性也比TBLB大[4]，活檢組織中肺泡腔結(jié)構(gòu)完整，未萎陷，氣管旁淋巴管保持開放，能最大限度接近疾病的原始病理狀態(tài)，所以TBLC標(biāo)本質(zhì)量顯著高于TBLB。與SLB的標(biāo)準(zhǔn)取材直徑4 cm[7]相比，TBLC的直徑低于SLB，但TBLC可以多次取材，在一定程度上彌補(bǔ)了這一缺陷。

與傳統(tǒng)術(shù)中病理冰凍切片相比，TBLC冷凍時(shí)間短，冰凍假象少，不會(huì)明顯增加細(xì)胞核和細(xì)胞漿的脆性，對(duì)于病理診斷的影響不大。與TBLB和SLB相似，TBLC取材過(guò)程中也會(huì)造成肺組織人工損傷，出現(xiàn)肺泡出血及蛋白滲出的現(xiàn)象。探針通過(guò)支氣管時(shí)，會(huì)帶有破碎支氣管上皮，但一般不會(huì)擠壓活檢組織，不影響肺組織結(jié)構(gòu)及后續(xù)組織應(yīng)用。術(shù)者的水平是TBLC質(zhì)量的決定因素。理想的TBLC標(biāo)本，應(yīng)該來(lái)自肺外周1/3與距離臟層胸膜1 cm之間。但在實(shí)際操作中，有一些活檢中會(huì)出現(xiàn)胸膜組織[8]，提示臨床有可能發(fā)生氣胸。

1.2 ILD 診斷情況 ?ILD的診斷一般由呼吸科、介入科、放射科和病理科的醫(yī)生組成的多學(xué)科討論（MDD）明確。將TBLC結(jié)果加入MDD后，ILD的確診率為51%～94%。目前主要是通過(guò)TBLC與其它活檢方式（TBLB和SLB）的對(duì)照研究來(lái)確定TBLC在ILD中的診斷效率及應(yīng)用范圍。

TBLB的活檢量小，獲得有效診斷信息的可能性有限，依據(jù)TBLB標(biāo)本診斷ILD的敏感性低，一般為10%～30%。TBLC活檢組織量大，與TBLB相比，具有明確診斷優(yōu)勢(shì)。Babiak A等[2]對(duì)彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。╠iffuse parenchymal lung diseases，DPLDs）患者的研究顯示，依據(jù)TBLB的病理結(jié)果，僅有24例可確診，占59%。未確診患者接受TBLC檢查后，能使整體診斷率達(dá)到95%。陳小波等[9]采用自身對(duì)照的方法，對(duì)25例ILD患者先后實(shí)施TBLB和TBLC操作，結(jié)果顯示TBLB和TBLC的診斷效率分別為12%和80%。Pajares V等[5]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)了以上結(jié)論，TBLC和TBLB在診斷ILD的效率上差異顯著，TBLC明顯優(yōu)于TBLB。

與SLB相比，部分研究認(rèn)為TBLC和SLB兩種檢查效果無(wú)差別，TBLC具有替代SLB診斷ILD的可能性。Ravaglia C等[8]對(duì)照研究顯示，TBLC的診斷率為82.8%，SLB為92.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。多項(xiàng)研究顯示，TBLC的組織學(xué)診斷率約為84.1%，SLB為91.1%。Tomassetti S等[3]研究TBLC在纖維化性ILD中的作用，結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征的MDD后，發(fā)現(xiàn)TBLC和SLB的診斷效率相似。但是，在這些研究中一些不能通過(guò)TBLC獲得診斷的ILD 患者[10，11]，最終仍接受SLB檢查才確診。因此，在目前階段，TBLC還不能完全替代SLB。臨床共識(shí)認(rèn)為，在有禁忌癥不能進(jìn)行SLB操作的ILD患者，應(yīng)首選TBLC，TBLC是SLB的一個(gè)有益補(bǔ)充。

在TBLC診斷準(zhǔn)確性的問(wèn)題上，也存在著一些爭(zhēng)議。Romagnoli M等[12]研究認(rèn)為，TBLC與SLB結(jié)果的符合率不高，目前還不能完全依靠TBLC的結(jié)果指導(dǎo)治療。但該研究存在一些設(shè)計(jì)缺陷，如參與試驗(yàn)的病理醫(yī)生只是單盲診斷，TBLC和SLB的結(jié)果在同一MDD會(huì)場(chǎng)討論，所得的最終診斷會(huì)受SLB結(jié)果影響，這在一定程度上影響了結(jié)果的判定。有研究顯示，TBLC對(duì)纖維化性的ILD，特別是對(duì)特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）ILD診斷準(zhǔn)確率高[13]。IPF的鏡下病理特征是尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）樣改變，包括致密性纖維化、成纖維細(xì)胞灶等，這些特征在TBLC標(biāo)本中出現(xiàn)概率高。在該研究中，這些患者最終接受了肺移植治療，其TBLC病理活檢診斷與患者術(shù)后的整體肺組織標(biāo)本診斷符合率高[14]。但是由于樣本不易獲得，TBLC與SLB的診斷效率尚存在爭(zhēng)議，而TBLC在非纖維化性ILD（非UIP/IPF類ILD）的診斷作用研究較少見(jiàn)。

有研究顯示，TBLC對(duì)ILD的預(yù)后具有判斷作用。Cavazza A等[15]研究顯示，對(duì)于組織學(xué)診斷為UIP樣改變和非UIP樣改變的患者預(yù)后有明顯差異，提示TBLC有輔助評(píng)估預(yù)后的可能性。常用的TBLC冷凍探針直徑有2.4 mm和1.9 mm兩種。直徑2.4 mm的探針I(yè)LD確診率為70%～95%，直徑1.9 mm的探針確診率為79%～80%[6]。探針直徑越大，活檢組織越多，確診率越高。但是探針直徑越大，發(fā)生出血及氣胸的可能性也越高，現(xiàn)有研究推薦使用直徑1.9 mm的探針，認(rèn)為1.9 mm直徑探針能滿足臨床診斷ILD工作需要。關(guān)于活檢位點(diǎn)，單葉肺活檢的陽(yáng)性率明顯低于多位點(diǎn)肺活檢[6，16]。增加一個(gè)肺段取材活檢，ILD診斷率能提高近30%[17]。因此最少應(yīng)該在兩個(gè)肺段取材，多位點(diǎn)取材可以一定程度上提高TBLC的準(zhǔn)確率。TBLC的取材要求醫(yī)生操作熟練，團(tuán)隊(duì)配合默契。目前，大多數(shù)研究認(rèn)為TBLC的冷凍時(shí)間為4～6 s，最長(zhǎng)可達(dá)到12 s。其中直徑2.4 mm探針的冷凍時(shí)間為3～6 s，直徑1.9 mm的探針冷凍時(shí)間為4～8 s。TBLC活檢組織塊數(shù)一般在1～11塊，集中在3～6塊。Ravaglia C 等[8]的研究平均取4塊TBLC肺組織活檢，操作大約需20 min。

1.3成本效益 ?TBLC大部分在門診操作，可有效降低醫(yī)療費(fèi)用，縮短住院時(shí)間，節(jié)省醫(yī)療資源，對(duì)患者更加有利。Ravaglia C等[8]研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行TBLC的患者平均住院天數(shù)為2.6 d，SLB為6.1 d。Hernández-González F等[18]比較了TBLC和SLB的費(fèi)用，結(jié)果顯示門診TBLC可比SLB節(jié)省近900歐元的住院費(fèi)用，相比住院48 h的SLB可節(jié)省近2000歐元的費(fèi)用。與需要全身麻醉和住院治療的SLB患者相比，大規(guī)模開展TBLC操作，有利于高效利用醫(yī)療資源，節(jié)省醫(yī)療開支。

1.4并發(fā)癥 ?TBLC常見(jiàn)的并發(fā)癥為氣胸及出血，氣胸的發(fā)生率為0～33%，出血為1.4%～56%[19]。Ravaglia C 等[8]的研究顯示，30%的TBLC組織中可見(jiàn)臟層胸膜，相同時(shí)間段該研究中心的氣胸發(fā)生率在20%左右。與TBLB相比，TBLC沒(méi)有明顯增加氣胸與出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20，21]。TBLC引起的輕中度出血主要與手術(shù)時(shí)間有關(guān)，可以通過(guò)提高手術(shù)操作效率、縮短手術(shù)時(shí)間來(lái)避免;另外，常規(guī)預(yù)置球囊則可以降低中重度出血的風(fēng)險(xiǎn)。與SLB相比，TBLC的優(yōu)勢(shì)在于并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率低。接受TBLC診斷后，患者30 d及90 d再入院率僅為1.3%和3.5%[22]。尤其是聯(lián)合應(yīng)用TBLC及SLB來(lái)診斷ILD，可有效降低SLB的高并發(fā)癥發(fā)生率。TBLC缺點(diǎn)是纖維化性ILD患者并發(fā)癥發(fā)生率高，Dhooria S 等[23]報(bào)道，纖維化性ILD患者12個(gè)月內(nèi)支氣管胸膜瘺的發(fā)生率為3%～12%，術(shù)后急性加重死亡率可達(dá)18%。到目前為止，尚無(wú)TBLC的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，對(duì)于操作方式與并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系還存在爭(zhēng)議，需要評(píng)估不同操作步驟對(duì)于診斷及預(yù)后的影響。

2病理學(xué)診斷

由于TBLC標(biāo)本的質(zhì)量高，不同病理醫(yī)生對(duì)相同TBLC標(biāo)本病理切片的診斷一致性較好。Ravaglia C等[24]研究報(bào)道，3名有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生分別對(duì)TBLC標(biāo)本進(jìn)行ILD病理診斷，其診斷一致性達(dá)到0.72，與SLB作用效率相似。說(shuō)明在TBLC標(biāo)本中，病理醫(yī)生的診斷具有可重復(fù)性。盡管TBLC的活檢組織量有所增加，但是為了有利于病理醫(yī)生的診斷及后續(xù)的免疫組織化學(xué)染色、基因檢測(cè)等，在取材中還應(yīng)盡量保持活檢標(biāo)本中的肺組織結(jié)構(gòu)，最大程度減少組織損傷;在影像學(xué)輔助下，使探針準(zhǔn)確到達(dá)病灶取材，盡可能獲得更多包含特異性病理改變的有效肺組織[25]。病理學(xué)不能確診ILD的原因包括活檢標(biāo)本組織量不足;活檢標(biāo)本量足夠，但異常肺組織量不足或正常肺組織過(guò)多等，各種原因造成的有效組織量少都會(huì)增加病理醫(yī)生的診斷難度，降低確診的可能性。

3總結(jié)與展望

與TBLB相比，TBLC在活檢質(zhì)量上有所提高;與SLB相比，TBLC適用范圍廣，并發(fā)癥發(fā)生率低。需要說(shuō)明的是，雖然TBLC的腫瘤姑息治療已經(jīng)發(fā)展成熟，但在ILD診斷中的研究才剛剛開始，其安全性和有效性的數(shù)據(jù)還不充分。

目前TBLC還存在很多亟待解決的問(wèn)題：①與SLB的對(duì)照研究較少;②TBLC的操作地點(diǎn)、麻醉方式、并發(fā)癥控制方法、球囊放置等方面還需標(biāo)準(zhǔn)化?；顧z的數(shù)量、位置與并發(fā)癥發(fā)生及診斷效率的關(guān)系，不同葉、段活檢對(duì)于診斷結(jié)果的影響等問(wèn)題還需要進(jìn)一步明確，找到在增加活檢數(shù)量提高確診率與降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡點(diǎn)是其中難點(diǎn)、重點(diǎn);③目前TBLC的數(shù)據(jù)都是在大型醫(yī)療中心收集總結(jié)，由有經(jīng)驗(yàn)的呼吸內(nèi)鏡醫(yī)生及病理醫(yī)生操作和診斷，如果大面積推廣TBLC，是否還能保持其在ILD診斷中的優(yōu)勢(shì)等都是有待進(jìn)步一驗(yàn)證的問(wèn)題。

總之，新技術(shù)的出現(xiàn)必然伴隨著爭(zhēng)議，關(guān)于TBLC能否替代SLB的問(wèn)題，應(yīng)著眼于TBLC可降低活檢風(fēng)險(xiǎn)性的同時(shí)增加活檢組織量上。TBLC與SLB都只是活檢手段，盡管SLB的活檢量大，它也僅代表全肺組織中0.5%的情況，其必然存在一定的缺陷。TBLC作為有效補(bǔ)充SLB的方法之一，為不能提供SLB操作的醫(yī)療中心和不能耐受SLB的患者提供了新的活檢方式，為病理診斷提供了更多的組織，提高了ILD的診斷率。期待未來(lái)TBLC的標(biāo)準(zhǔn)化以及更深入的研究，為ILD的診斷和治療提供新的發(fā)展方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mehrad M，Colby TV，Rossi G，et al.Transbronchial Cryobiopsy in the Diagnosis of Fibrotic Interstitial Lung Disease[J].Arch Pathol Lab Med，2020.

[2]Babiak A，Hetzel J，Krishna G，et al.Transbronchial cryobiopsy：a new tool for lung biopsies[J].Respiration，2009，78（2）：203-208.

[3]Tomassetti S，Wells AU，Costabel U，et al.Bronchoscopic Lung Cryobiopsy Increases Diagnostic Confidence in the Multidisciplinary Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2016，193（7）：745-752.

[4]Griff S，Schonfeld N，Ammenwerth W，et al.Diagnostic yield of transbronchial cryobiopsy in non-neoplastic lung disease：a retrospective case series[J].BMC Pulm Med，2014（14）：171.

[5]Pajares V，Puzo C，Castillo D，et al.Diagnostic yield of transbronchial cryobiopsy in interstitial lung disease：a randomized trial[J].Respirology，2014，19（6）：900-906.

[6]Ussavarungsi K，Kern RM，Roden AC，et al.Transbronchial Cryobiopsy in Diffuse Parenchymal Lung Disease： Retrospective Analysis of 74 Cases[J].Chest，2017，151（2）：400-408.

[7]Kadokura M，Colby TV，Myers JL，et al.Pathologic comparison of videoassisted thoracic surgical lung biopsy with traditional open lung biopsy[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1995，109（3）：494-498.

[8]Ravaglia C，Bonifazi M，Wells AU，et al.Safety and Diagnostic Yield of Transbronchial Lung Cryobiopsy in Diffuse Parenchymal Lung Diseases：A Comparative Study versus Video-Assisted Thoracoscopic Lung Biopsy and a Systematic Review of the Literature[J].Respiration，2016，91（3）：215-227.

[9]陳小波，羅群，陳愉，等.冷凍肺活檢對(duì)間質(zhì)性肺疾病診斷有效性及安全性的前瞻性研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2018，41（6）：467-471.

[10]Hagmeyer L，Theegarten D，Wohlschlager J，et al.The role of transbronchial cryobiopsy and surgical lung biopsy in the diagnostic algorithm of interstitial lung disease[J].Clin Respir J，2016，10（5）：589-595.

[11]Lentz RJ，Taylor TM，Kropski JA，et al.Utility of Flexible Bronchoscopic Cryobiopsy for Diagnosis of Diffuse Parenchymal Lung Diseases[J].J Bronchology Interv Pulmonol，2018，25（2）：88-96.

[12]Romagnoli M，Colby TV，Berthet JP，et al.Poor Concordance between Sequential Transbronchial Lung Cryobiopsy and Surgical Lung Biopsy in the Diagnosis of Diffuse Interstitial Lung Diseases[J].Am J Respir Crit Care Med，2019，199（10）：1249-1256.

[13]Zaizen Y，Kohashi Y，Kuroda K，et al.Concordance between sequential transbronchial lung cryobiopsy and surgical lung biopsy in patients with diffuse interstitial lung disease[J].Diagn Pathol，2019，14（1）：131.

[14]Unterman A，Wand O，F(xiàn)ridel L，et al.High Diagnostic Accuracy of Transbronchial Cryobiopsy in Fibrotic Interstitial Lung Diseases Compared to Final Explant Diagnosis[J].Respiration，2019，98（5）：421-427.

[15]Cavazza A，Colby TV，Dubini A，et al.Transbronchial Cryobiopsy in the Diagnosis of Diffuse Lung Disease[J].Surg Pathol Clin，2020，13（1）：197-208.

[16]Cho R，Zamora F，Gibson H，et al.Transbronchial Lung Cryobiopsy in the Diagnosis of Interstitial Lung Disease：A Retrospective Single-center Experience[J].J Bronchology Interv Pulmonol，2019，26（1）：15-21.

[17]Ravaglia C，Wells AU，Tomassetti S，et al.Transbronchial lung cryobiopsy in diffuse parenchymal lung disease：comparison between biopsy from 1 segment and biopsy from 2 segments-diagnostic yield and complications[J].Respiration，2017（93）：285-92.

[18]Hernández-González F，Lucena CM，Ramírez J，et al.Cryobiopsy in the diagnosis of diffuse interstitial lung disease：yield and cost-effectiveness analysis[J].Arch Bronconeumol，2015，51（6）：261-267.

[19]Maldonado F，Danoff SK，Wells AU，et al.Transbronchial Cryobiopsy for the Diagnosis of Interstitial Lung Diseases：CHEST Guideline and Expert Panel Report[J].Chest，2020，157（4）：1030-1042.

[20]Kropski JA，Pritchett JM，Mason WR，et al.Bronchoscopic cryobiopsy for the diagnosis of diffuse parenchymal lung disease[J].PLoS One，2013，8（11）：e78674.

[21]Fruchter O，F(xiàn)ridel L，El Raouf BA，et al.Histological diagnosis of interstitial lung diseases by cryotransbronchial biopsy[J].Respirology，2014，19（5）：683-688.

[22]Aburto M，Pérez-Izquierdo J，Agirre U，et al.Complications and hospital admission in the following 90 days after lung cryobiopsy performed in interstitial lung disease[J].Respir Med，2020（165）：105934.

[23]Dhooria S，Mehta RM，Srinivasan A，et al.The safety and efficacy of different methods for obtaining transbronchial lung cryobiopsy in diffuse lung diseases[J].Clin Respir J，2018，12（4）：1711-1720.

[24]Ravaglia C，Wells AU，Tomassetti S，et al.Diagnostic yield and risk/benefit analysis of trans-bronchial lung cryobiopsy in diffuse parenchymal lung diseases：a large cohort of 699 patients[J].BMC Pulm Med，2019，19（1）：16.

[25]Walscher J，Groβ B，Eberhardt R，et al.Transbronchial Cryobiopsies for Diagnosing Interstitial Lung Disease：Real-Life Experience from a Tertiary Referral Center for Interstitial Lung Disease[J].Respiration，2019，97（4）：348-354.

收稿日期：2020-06-10;修回日期：2020-07-25

編輯/成森