唐蓮 石璐 薛宏志 莊智偉 袁云龍 錢春霞 朱金偉 許曉文 朱亞松 劉紀(jì)松 沈奕 陸件

摘 要 目的：研究腎功能亢進(jìn)（ARC）對(duì)替考拉寧高劑量給藥方案下患者血藥谷濃度的影響。方法：前瞻性收集2018年7月至2020年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室中目標(biāo)性治療使用替考拉寧高劑量方案的患者，根據(jù)矯正肌酐清除率分為ARC組和腎功能正常組。兩組患者的替考拉寧給藥方案均為負(fù)荷劑量600 mg，q12 h×3劑，維持劑量6～10 mg/kg，qd，并結(jié)合肌酐清除率及血藥谷濃度調(diào)整給藥劑量。采用高效液相色譜法測(cè)定兩組患者在替考拉寧第4劑給藥前30 min和第8～10劑給藥前30 min的血藥谷濃度，對(duì)比兩組患者替考拉寧血藥谷濃度、臨床有效率、革蘭氏陽性菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：共納入56例患者，18例納入ARC組、38例納入腎功能正常組。ARC組患者較腎功能正常組患者更年輕（P<0.001），血清白蛋白水平更低（P=0.025）。ARC組患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前血藥谷濃度均低于腎功能正常組（P=0.034;P=0.035）。ARC組和腎功能正常組患者的第8～10劑給藥前血藥谷濃度均高于同組第4劑給藥前血藥谷濃度（P=0.003;P<0.001）。ARC組臨床有效率為77.8%、革蘭氏陽性菌清除率為76.2%，均較腎功能正常組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.195;P=0.223）。兩組患者均未出現(xiàn)肝功能損害、血細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)等情況，但腎功能正常組有1例患者的急性腎損害與替考拉寧用藥的因果關(guān)系被評(píng)定為“很可能”。結(jié)論：ARC患者更年輕、多數(shù)存在低蛋白血癥，其在替考拉寧高劑量治療方案下的血藥谷濃度較腎功能正常者顯著降低。建議對(duì)危重癥感染的ARC患者宜加大替考拉寧負(fù)荷劑量以使其血藥谷濃度快速達(dá)標(biāo)。

關(guān)鍵詞 腎功能亢進(jìn);替考拉寧;高劑量;血藥谷濃度;臨床療效

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To study the effects of augmented renal clearance （ARC） on blood trough concentration of patients receiving high-dose regimen of teicoplanin. METHODS： Patients who received high-dose regimen of teicoplanin in the ICU were prospectively collected from the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University/Suzhou Municipal Hospital during Jul. 2018-Jun. 2020. They were divided into ARC group and normal renal function group according to corrected creatinine clearance. The dosage regimen of teicoplanin in the two groups were loading dose of 600 mg， q12 h×3 doses， maintenance dose of 6-10 ? ?mg/kg， qd， and the dosage was adjusted in combination with creatinine clearance rate and blood trough concentration. The trough concentration of blood samples which were collected 30 min before the 4th and 8th-10th dosage of teicoplanin were determined by HPLC. Trough concentration， clinical efficacy， Gram-positive bacterial clearance rate and the occurrence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS： A total of 56 patients were included and divided into ARC group （18 cases） and normal renal function group （38 cases）. ARC group had younger age （P<0.001） and lower serum albumin level （P=0.025） than normal renal function group. The trough concentrations before administration of the 4th and 8th-10th dosage in ARC group were lower than normal renal function group （P=0.034; P=0.035）. The trough concentrations in the ARC group and normal renal function group before 8th-10th dosage were all higher than 30 min before the 4th dosage （P=0.003; P<0.001）. The clinical efficacy rate and the clearance rate of Gram-positive bacteria in ARC group were 77.8% and 76.2%， which were lower than those of the normal renal function group， but there was no statistical difference （P=0.195; P=0.223）. There was no liver function damage， hemocytopenia and allergic reaction in both groups， but in the normal renal function group， the causal relationship between acute renal damage and teicoplanin was assessed as “very likely” in one patient. CONCLUSIONS： ARC patients are younger， most of them have hypoproteinemia， and the blood trough concentrations of teicoplanin in high-dose regimen are significantly lower than those of normal renal function patients. For critical ill ARC patients， it is advisable to increase the loading dose of teicoplanin to make the trough concentration reach the target concentration range quickly.

KEYWORDS ? Augmented renal clearance; Teicoplanin; High dosage; Blood trough concentration; Clinical efficacy

腎功能亢進(jìn)（ARC）是危重癥患者腎功能增強(qiáng)的一種表現(xiàn)，目前定義為肌酐清除率超過130 mL/（min·1.73 m2）[1-2]。ARC增加了腎臟對(duì)藥物的清除，并對(duì)原型經(jīng)腎臟排泄的抗菌藥物的血藥濃度有顯著影響，因此需考慮在ARC患者中使用更高的給藥劑量[3-4]。替考拉寧是糖肽類抗菌藥物，廣泛用于治療耐藥革蘭氏陽性菌感染，而且對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染及腸球菌感染與萬古霉素一樣有效，該藥的主要優(yōu)勢(shì)為組織穿透性好、腎毒性較低[5]。替考拉寧的血藥谷濃度與臨床療效密切相關(guān)，其藥品說明書及臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)推薦：對(duì)一般感染者，替考拉寧血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到10 mg/L以上;而對(duì)于嚴(yán)重的革蘭氏陽性菌感染者，替考拉寧的血藥谷濃度需達(dá)到15～30 mg/L[5-6]。更新后的替考拉寧說明書推薦：一般感染者，采用負(fù)荷劑量6 mg/kg，q12 h×3～5劑;而對(duì)于膿毒血癥、骨和關(guān)節(jié)感染以及感染性心內(nèi)膜炎等危重癥感染、嚴(yán)重耐藥菌感染者，起始負(fù)荷劑量方案為12 mg/kg，q12 h×3～5劑[6]。腎功能狀態(tài)不同對(duì)藥物的清除速度也會(huì)有所不同，因此從理論上講ARC狀態(tài)可影響替考拉寧的血藥濃度。目前，尚未見有關(guān)ARC患者使用替考拉寧的治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）研究，針對(duì)ARC患者的替考拉寧最優(yōu)給藥方案還未知。鑒于此，本研究前瞻性地收集替考拉寧目標(biāo)性抗感染治療的ARC患者和腎功能正常的患者，對(duì)其血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果和臨床療效進(jìn)行比較分析，為ARC患者的替考拉寧個(gè)體化用藥調(diào)整提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)臨床醫(yī)師確診為革蘭氏陽性菌引起感染者，感染性疾病包括呼吸道感染、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)感染、感染性心內(nèi)膜炎、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等;（2）靜脈使用替考拉寧抗感染治療者;（3）年齡≥18歲者;（4）肌酐清除率≥50 mL/（min·1.73 m2）者;（5）測(cè)定了替考拉寧第4劑和第8～10劑給藥前血藥谷濃度者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）使用替考拉寧后3 d內(nèi)死亡者;（2）行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）者;（3）替考拉寧用藥時(shí)間≤7 d者;（4）替考拉寧用藥期間數(shù)據(jù)收集不全、無法評(píng)價(jià)療效和安全性者。

1.2 研究對(duì)象

本研究前瞻性地收集2018年7月至2020年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室中目標(biāo)性治療使用替考拉寧高劑量方案的患者，按照“1.1”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)篩選納入符合要求的研究對(duì)象。根據(jù)患者用藥前肌酐水平，采用Cockcroft-Gault公式估算出其內(nèi)生肌酐清除率[肥胖患者（體質(zhì)量指數(shù)>30）按瘦體質(zhì)量公式計(jì)算][7-8]，并經(jīng)體表面積矯正后得到矯正肌酐清除率[內(nèi)生肌酐清除率×體表面積 （m2）/1.73 m2]。矯正肌酐清除率>130 mL/（min·1.73 m2）的患者劃分入ARC組，矯正肌酐清除率為50～130 mL/（min·1.73 m2）的患者劃分入腎功能正常組。本研究已通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與每位患者或其家屬簽訂了知情同意書。

1.3 治療方法及指標(biāo)記錄

兩組患者均靜脈使用注射用替考拉寧[規(guī)格：200 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171006，生產(chǎn)商：意大利Sanofi S.p.A公司，分裝企業(yè)：賽諾菲（北京）制藥有限公司）]進(jìn)行抗感染治療。兩組用藥方案相同：負(fù)荷劑量均為600 mg，q12 h×3劑;維持劑量均為6～10 mg/kg，qd[根據(jù)第4劑前血藥谷濃度是否達(dá)標(biāo)（目標(biāo)血藥谷濃度為10～30 mg/L）來調(diào)整維持劑量]。記錄患者一般臨床資料、臨床感染癥狀與體征、感染性診斷、感染部位、病原學(xué)檢查結(jié)果（包括替考拉寧藥敏試驗(yàn)結(jié)果）、影像學(xué)檢查結(jié)果、替考拉寧給藥時(shí)間和劑量、替考拉寧血藥谷濃度數(shù)據(jù)和血液采樣時(shí)間以及用藥前后患者體溫、血常規(guī)、生化指標(biāo)、炎癥指標(biāo)等。

1.4 替考拉寧血藥谷濃度測(cè)定

兩組患者均于替考拉寧第4劑給藥前30 min和第8～10劑給藥前30 min取血4 mL，置于含EDTA的抗凝管中，以12 000 r/min離心10 min，取上清液，置于 -80 ℃條件下保存。采用高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)的替考拉寧血漿谷濃度[9]。色譜條件：色譜柱為Waters Symmetry C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為0.01 mol/L NaH2PO4溶液（pH 3.3）-乙腈（75 ∶ 25，V/V），流速為1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為240 nm，柱溫為35 ℃，進(jìn)樣量為20 μL。

1.5 患者療效分析及不良反應(yīng)情況觀察

從患者臨床癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查4個(gè)方面評(píng)估臨床療效，并觀察其不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]，抗菌藥物臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：按臨床治愈和臨床無效進(jìn)行評(píng)定。細(xì)菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：按病原菌清除、假定清除、假定未清除、其他進(jìn)行評(píng)定，以清除和假定清除計(jì)算細(xì)菌清除率。將藥品不良反應(yīng)根據(jù)因果關(guān)系判定為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)6級(jí)，前三者計(jì)為發(fā)生藥品不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS Statistics 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，則以x±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);如不符合正態(tài)分布，則以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

本研究最終納入56例有效病例，其中ARC組18例、腎功能正常組38例。與腎功能正常組比較，ARC組患者更年輕（P<0.001），血清白蛋白水平更低（P<0.05），其余各項(xiàng)資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者一般臨床資料見表1。

2.2 患者感染部位及病原學(xué)檢查指標(biāo)分布情況

兩組患者均以肺部感染為主，其他部位感染還有血流感染、腹腔感染、胰腺壞死伴感染、膽道感染等，感染部位分布在兩組患者間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ARC組患者感染性休克發(fā)生率較腎功能正常組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ARC組和腎功能正常組患者分別檢出21、42株革蘭氏陽性菌，其中病原學(xué)標(biāo)本均以血標(biāo)本和痰標(biāo)本為主，其他標(biāo)本還有引流液、分泌物、尿液標(biāo)本。檢出菌種主要為腸球菌屬、金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。藥敏報(bào)告中替考拉寧最小抑菌濃度（MIC）分布主要為MIC≤1 mg/L，有3株（松鼠葡萄球菌1株、金黃色葡萄球菌2株）MIC=2 mg/L，2株（均為屎腸球菌）MIC=4 mg/L。ARC組和腎功能正常組患者中各有8例（44.4%）和12例（31.6%）合并革蘭氏陰性菌感染。兩組患者感染部位及病原學(xué)檢查指標(biāo)分布情況見表2。

2.3 替考拉寧血藥谷濃度分布

ARC組患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前血藥谷濃均低于腎功能正常組[第4劑給藥前：（11.8±5.1） mg/L vs. （15.8±6.6） mg/L，t=-2.183，P=0.034;第8～10劑給藥前：（14.3±6.4） mg/L vs. （18.9±7.7） mg/L，t=-2.172，P=0.035]。另外，ARC組和腎功能正常組患者第8～10劑給藥前的血藥谷濃度均較同組第4劑給藥前高（P=0.003;P<0.001）。共有12例患者根據(jù)第4劑給藥前血藥谷濃度對(duì)替考拉寧維持劑量進(jìn)行了調(diào)整，其中有8例因血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)而上調(diào)了維持劑量。ARC組患者第4劑給藥前血藥谷濃度和第8～10劑給藥前血藥谷濃度的達(dá)標(biāo)率均較同時(shí)間點(diǎn)腎功能正常組低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.159;P=0.101）。兩組患者替考拉寧谷濃度見圖1。

2.4 療效評(píng)價(jià)結(jié)果

ARC組和腎功能正常組患者的替考拉寧用藥療程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（11.2±4.4） d vs. （11.8±4.7） d，t=-0.677，P=0.501]。在此療程下，ARC組治愈14例、無效4例，臨床有效率為77.8%;腎功能正常組治愈35例、無效3例，臨床有效率為92.1%。兩組的臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.195）。ARC組革蘭氏陽性菌清除情況為：清除12株、假定清除4株、未清除5株，清除率為76.2%;腎功能正常組革蘭陽性菌清除情況為：清除26株、假定清除11株、未清除5株，清除率為88.1%。兩組患者革蘭氏陽性菌清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.223）。未清除的革蘭氏陽性菌分別為金黃色葡萄球菌6株、屎腸球菌4株，其中包括替考拉寧MIC=4 mg/L的1株（屎腸球菌）和MIC=2 mg/L的1株（金黃色葡萄球菌）。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

兩組患者在住院期間均未出現(xiàn)肝功能損害、血細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)等情況。但腎功能正常組有1例患者發(fā)生急性腎損害與替考拉寧用藥的因果關(guān)系被評(píng)定為“很可能”。該例患者的基本情況及處理情況如下：性別女，年齡76歲，體質(zhì)量65 kg;經(jīng)消化道穿孔行剖腹探查術(shù)后因腹腔感染、感染性休克予替考拉寧（600 mg，q12 h，用藥2劑;后改為600 mg，qd，用藥7 d）和亞胺培南（1 g， q8 h）抗感染治療。患者既往有心功能不全病史，醫(yī)囑予以每日液體輸入量1 000～1 500 mL?；颊呒◆綇奶婵祭瓕幱盟幥暗?9 ?mol/L升至用藥后第7天的122 ?μmol/L，同期尿量減少50%以上。經(jīng)測(cè)定，患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前的替考拉寧血藥谷濃度分別為36.7、43.6 mg/L?？紤]患者急性腎損害可能與替考拉寧血藥谷濃度超標(biāo)有關(guān)，予停用替考拉寧，將亞胺培南減量為0.5 g，q6 h，同時(shí)增加補(bǔ)液至2 000～2 500 mL，加強(qiáng)利尿以增加尿量，3 d后患者肌酐水平逐漸回落至78 ? μmol/L。

3 討論

3.1 替考拉寧給藥劑量選擇與血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義

替考拉寧主要用于治療耐甲氧西林革蘭氏陽性菌感染，其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成來抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖[11]。對(duì)于一般感染的患者，替考拉寧血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到10 mg/L以上;對(duì)于嚴(yán)重感染（骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等）的患者，替考拉寧血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到15～30 mg/L[5]。Tobin CM等[12]對(duì)替考拉寧血藥濃度分析（1994-2006年）的結(jié)果顯示，血藥谷濃度<10 mg/L的患者比例逐年下降，從1994年的23%下降到2006年的13%;而濃度10～60 mg/L的患者比例在2006年已達(dá)到89%。該研究結(jié)果表明，部分患者需要提高替考拉寧的初始劑量或者增加其負(fù)荷劑量的使用時(shí)間。Ueda T等[13]將替考拉寧的目標(biāo)血藥谷濃度設(shè)定在15～30 mg/L，其中一組患者（n=78）予以替考拉寧6 mg/kg，q12 h，給藥2 d后改為6 mg/kg，qd;另一組患者（n=60）予以替考拉寧10～12 mg/kg，q12 h，給藥3 d后改為6 mg/kg，qd。結(jié)果顯示，兩組患者的血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率分別為25.6%、68.3%（P<0.001）。該研究結(jié)果表明，起始負(fù)荷劑量加量后，替考拉寧血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率會(huì)明顯提高。石曉麗等[14]通過對(duì)51例替考拉寧使用者的血藥谷濃度進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，血藥谷濃度與負(fù)荷給藥劑量相關(guān)，同時(shí)與臨床療效也具有相關(guān)性，使用負(fù)荷劑量的患者血藥谷濃度要明顯高于使用低劑量的患者（P<0.05）。51例患者中，建議增加用藥劑量的有12例，建議適當(dāng)減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔的有5例;對(duì)血藥谷濃度監(jiān)測(cè)患者進(jìn)行劑量調(diào)整后，患者臨床治療效果提高、不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

本研究結(jié)果顯示，ARC組和腎功能正常組患者在替考拉寧高負(fù)荷劑量方案下第4劑給藥前血藥谷濃度迅速達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率分別為61.1%、78.9%;兩組在維持劑量下第8～10劑給藥前血藥谷濃度均有進(jìn)一步升高，與第4劑給藥前血藥谷濃度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中腎功能正常組患者在維持劑量下的血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率近90%。以上結(jié)果說明，目前起始負(fù)荷加量的給藥方案是合理的，且隨著維持劑量多次給藥后藥物濃度具有進(jìn)一步升高的可能，需要定期監(jiān)測(cè)藥物濃度和藥物相關(guān)毒副作用，以便及時(shí)調(diào)整維持劑量。本研究中兩組患者血藥谷濃度的達(dá)標(biāo)率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者分析可能與本研究納入的樣本量小有關(guān)，還需要進(jìn)一步開展大樣本研究，并增加替考拉寧的負(fù)荷劑量以提高谷濃度達(dá)標(biāo)率。替考拉寧靜脈注射后需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，因此臨床上需要對(duì)替考拉寧血藥濃度持續(xù)監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整給藥劑量以保證療效，同時(shí)要對(duì)負(fù)荷劑量進(jìn)行首劑加量，以利于更快達(dá)到血藥濃度。

3.2 ARC對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)的影響

ARC患者較多出現(xiàn)在危重癥患者中，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，年齡小于50歲、創(chuàng)傷、序貫器官衰竭估計(jì)（SOFA）評(píng)分≤4分是ARC的高危因素[1，15-16]。這一研究結(jié)果有助于ARC患者的識(shí)別。ARC可使藥物血藥濃度下降，導(dǎo)致抗菌藥物的應(yīng)用變得更加復(fù)雜。有多項(xiàng)研究證據(jù)顯示，ARC可使β-內(nèi)酰胺類藥物和萬古霉素的暴露量下降，從而升高了臨床治療失敗率[17-18]。本研究結(jié)果顯示，ARC組患者更年輕、白蛋白水平更低，測(cè)定的替考拉寧第4劑給藥前和第8～10劑給藥前的血藥谷濃度均顯著低于腎功能正常組，這與其他抗菌藥物在ARC患者中的研究結(jié)果[17-18]類似。替考拉寧的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)為蛋白結(jié)合率（PBR）相對(duì)較高（90%～95%）[5]。有多項(xiàng)研究表明，低白蛋白水平可暫時(shí)增加替考拉寧的游離藥物濃度，導(dǎo)致藥物的代謝排泄加快、分布容積增加，從而導(dǎo)致患者的替考拉寧血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)[19-20]。在本研究中，ARC組患者較腎功能正常組患者感染程度更重、感染性休克患者比例更高、白蛋白水平普遍更低，這可能也是導(dǎo)致ARC患者的替考拉寧血藥谷濃度水平低于腎功能正常組的原因之一。ARC組患者第4劑給藥前和第8～10劑給藥前血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率分別為61.1%和72.2%，較腎功能正常組偏低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究納入的病例樣本量少有關(guān)。從本研究結(jié)果來看，ARC組患者的替考拉寧血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率不高，還有進(jìn)一步提高負(fù)荷劑量和維持劑量的空間。筆者建議ARC患者可予800 mg，q12 h×3劑的負(fù)荷劑量，維持劑量為8～12 mg/kg，qd，以使血藥谷濃度快速達(dá)標(biāo)。

3.3 替考拉寧的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

本研究中腎功能正常組患者革蘭氏陽性菌目標(biāo)性治療時(shí)細(xì)菌清除率和臨床有效率均較高，說明替考拉寧具有良好的療效。雖然ARC組患者的臨床總有效率和革蘭氏陽性菌清除率均低于腎功能正常組，但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在替考拉寧負(fù)荷劑量下和維持劑量下的血藥谷濃度均存在顯著差異，但臨床療效無顯著性差異，分析原因可能有以下幾方面：一方面，每組患者均有一定比例的混合菌感染，臨床療效的評(píng)價(jià)需要綜合分析混合菌清除情況，需依靠聯(lián)合抗感染方案的總體評(píng)價(jià)，判斷較為復(fù)雜;另一方面，本研究納入的患者均為目標(biāo)性使用替考拉寧的患者，但是因多方面原因有些患者存在用藥療程不足的情況，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其最終療效;此外，本研究樣本量小，還有待進(jìn)一步收集患者擴(kuò)大樣本量后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本研究中未清除的10株革蘭氏陽性菌主要為屎腸球菌（4株）、金黃色葡萄球菌（6株），其中有2株為替考拉寧MIC較大的菌株。這表明，替考拉寧MIC較大的菌株清除較難，需要更高的血藥濃度以保證臨床療效。該結(jié)果對(duì)替考拉寧用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、糞腸球菌以及屎腸球菌感染也具有一定的參考意義。替考拉寧血藥谷濃度監(jiān)測(cè)也可用于預(yù)測(cè)替考拉寧相關(guān)藥物不良反應(yīng)，例如本研究中有1例患者出現(xiàn)急性腎損害，監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)其血藥谷濃度顯著升高。因此，對(duì)于谷濃度偏高者宜加強(qiáng)替考拉寧相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，盡早調(diào)整合適的給藥劑量。

4 結(jié)語

ARC患者更年輕，多存在低蛋白血癥，使用替考拉寧抗感染治療時(shí)，其血藥谷濃度較腎功能正常者顯著降低。為提高替考拉寧臨床療效和安全性，筆者建議ARC患者尤其是危重癥感染ARC患者可予800 mg，q12 h×3劑的負(fù)荷劑量，維持劑量為8～12 mg/kg，qd，以使血藥谷濃度快速達(dá)到目標(biāo)值。對(duì)腎功能正?；颊撸o予替考拉寧高負(fù)荷劑量方案可使多數(shù)患者血藥谷濃度達(dá)標(biāo)，獲得較好的臨床療效。為了提高替考拉寧臨床療效的同時(shí)確保其安全性，建議對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)并個(gè)體化給藥。

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（收稿日期 ：2020-08-15 修回日期：2020-10-01）

（編輯：林 靜）