雷公藤紅素口腔潰瘍膜劑的制備及其質(zhì)量初步評價(jià)

龔琴琴 王倩 郭玲 徐劍 張永萍

摘 要 目的：制備雷公藤紅素口腔潰瘍膜劑，并初步評價(jià)其質(zhì)量。方法：以藥膜外觀、成膜性、韌性的綜合評分為指標(biāo)，控制處方中主藥雷公藤紅素的用量為0.05%，通過正交試驗(yàn)優(yōu)選口腔潰瘍膜劑中輔料淀粉、羧甲基纖維素鈉、甘油、煉蜜的用量，篩選最佳處方，并進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。測定按最優(yōu)處方制備的膜劑的黏附力，并采用紫外-可見分光光度法測定膜劑中雷公藤紅素的含量。結(jié)果：雷公藤紅素口腔潰瘍膜劑中各輔料的最佳處方用量分別為淀粉1.0 g、羧甲基纖維素鈉0.2 g、甘油0.4 g、煉蜜1.5 g;3次驗(yàn)證試驗(yàn)中，所制膜劑的外觀形態(tài)均較好。按最優(yōu)處方制備的膜劑的平均黏附力為4.2 g，雷公藤紅素的平均含量為0.135 3 mg/cm2（RSD=1.90%，n=3）。結(jié)論：本研究優(yōu)選出了可用于治療口腔潰瘍的雷公藤紅素膜劑的最佳處方，所制膜劑成膜性好、質(zhì)量穩(wěn)定均一。

關(guān)鍵詞 雷公藤紅素;口腔潰瘍;膜劑;質(zhì)量評價(jià)

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To prepare Celastrol oral ulcer film， and to evalute its quality primarily. METHODS： The comprehensive scores of the appearance， film formation and toughness of the drug film were used as indicators， and the amount of celastrol was controlled to 0.05%. Orthogonal test was used to optimize the amount of excipients as starch， sodium carboxymethyl cellulose， glycerol and condensed honey， so as to optimize the formulation; the validation test was performed. The adhesion force of the film prepared by the optimal formulation were determined. UV spectrophotometer was used to detect the content of celastrol in the film. RESULTS： The optimal dosage of each excipient in Celastrol oral ulcer film was starch 1.0 g， sodium carboxymethyl cellulose 0.2 g， glycerin 0.4 g， condensed honey 1.5 g. In 3 times of validation tests， the appearance of the prepared film was good. The average adhesion of the film prepared by the optimal formulation was 4.2 g， and the average content of celastrol was 0.135 3 mg/cm2 （RSD=1.90%，n=3）. CONCLUSIONS： In this study， the best formulation of Celastrol oral ulcer film was optimized， and the film forming ability of the prepared film is good and the quality is stable and uniform.

KEYWORDS ? Celastrol; Oral ulcer; Film; Quality evaluation

口腔潰瘍是一種常見的發(fā)生于口腔黏膜的潰瘍性損傷病癥，具有自發(fā)性和復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，其發(fā)病率居于口腔黏膜疾病的首位[1]，我國至少有20%的人群曾患有口腔潰瘍[2]?？谇粷兊陌l(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，普遍認(rèn)為機(jī)體內(nèi)促炎與抗炎因子失衡引起的免疫反應(yīng)是導(dǎo)致口腔潰瘍的主要因素[1]。目前，從抗炎、免疫調(diào)節(jié)、減輕疼痛和促進(jìn)潰瘍面愈合出發(fā)的對癥治療仍是口腔潰瘍的主要治療方式[3]。糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥等是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的常用藥物，但長期使用易產(chǎn)生毒性反應(yīng)和副作用，誘發(fā)或加劇感染[1]。隨著中醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步和中醫(yī)學(xué)對口腔潰瘍發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識，中藥制劑因其在抗復(fù)發(fā)和并發(fā)癥治療方面具有優(yōu)勢，且副作用小[4]，因而被廣泛用于口腔潰瘍的治療。然而，目前市場上常用于治療口腔潰瘍的冰硼散、意可貼、蜂膠口腔膜和西瓜霜等中藥制劑并不能根治潰瘍，且停藥后易復(fù)發(fā)。因此，研發(fā)一種能根治口腔潰瘍且使用方便的新劑型藥物很有必要。

雷公藤紅素（Celastrol）是從我國傳統(tǒng)中藥雷公藤中分離出的一種活性較高的五環(huán)三萜類化合物[5]，具有顯著的抗炎和免疫抑制活性[6]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，雷公藤紅素可以通過調(diào)節(jié)炎癥信號通路，抑制炎癥因子產(chǎn)生和調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的增殖和活化來發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用[7]，且不會引起如糖皮質(zhì)激素類藥物一樣的毒副作用，極具治療口腔潰瘍的開發(fā)潛能[8-11] 。目前，臨床上用于治療口腔潰瘍的多種藥物劑型中，膜劑由于其局部給藥、穩(wěn)定性好、劑量準(zhǔn)確和使用方便等優(yōu)點(diǎn)被廣泛使用[12-13]。鑒于雷公藤紅素的藥理活性，本課題組擬制備雷公藤紅素口腔潰瘍膜劑（以下簡稱“雷公藤紅素膜劑”），并采用正交試驗(yàn)優(yōu)化其處方，以期利用膜劑的直接接觸、貼附持效的給藥優(yōu)勢，充分發(fā)揮雷公藤紅素的治療作用，為治療口腔潰瘍的新藥以及新制劑的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器

UV-900S型紫外-可見分光光度計(jì)（上海元析儀器有限公司）;AE/240型十萬分子一電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司];HPD-101-3A型電熱恒溫干燥箱（常州市華普達(dá)教學(xué)儀器有限公司）;SB-4200D型超聲儀（寧波新藝超聲設(shè)備有限公司）;DRHH-S4型數(shù)顯恒溫水浴鍋（上海雙捷實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

1.2 藥品與試劑

雷公藤紅素對照品（成都普菲德生物科技有限公司，批號：18032109，純度：>98.0%）;蜂蜜（南京常力蜂業(yè)有限公司，批號：20190528）;液體石蠟（成都金山化學(xué)試劑有限公司，批號：20160417）;甘油（重慶茂業(yè)化學(xué)試劑有限公司，批號：20181028）;淀粉（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號：20180110）;羧甲基纖維素鈉（上海源葉生物科技有限公司，批號：s14016）;其余試劑均為分析純，水為實(shí)驗(yàn)室自制蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 雷公藤紅素膜劑的制備工藝

將處方量的淀粉加至7倍量（mL/g）的水中，在80 ℃水浴中加熱使其糊化而成糊狀。向處方量的羧甲基纖維素鈉中加入50倍量（mL/g）60 ℃的水，靜置10 min后，輕輕攪拌使其溶解充分。將處方量的蜂蜜在110 ℃下稍稍加熱后加入適量水，煉制成嫩蜜（即色澤變化不明顯，稍有黏性）（簡稱“煉蜜”），放涼，備用。稱取處方量的甘油、雷公藤紅素（使處方中主藥含量為0.05%[14]），將其與上述制備好的淀粉糊、羧甲基纖維素鈉溶液、煉蜜混合，并攪拌使其混合均勻，超聲（功率：400 W，頻率：53 kHz）10 min除氣泡后，平鋪于預(yù)熱至60 ℃且涂有液體石蠟的玻璃板上，然后將玻璃板放入干燥箱內(nèi)，于60 ℃下烘干得到藥膜[15]，揭下后切成1.0 cm×1.0 cm的大小，即得成品。

2.2 雷公藤紅素膜劑的成型性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

雷公藤紅素膜劑的成型性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括成膜性、外觀和韌性。（1）成膜性——依據(jù)成膜時(shí)間和脫膜的難易程度進(jìn)行評價(jià)，成膜時(shí)間短、脫下的膜越完整者分值越高，滿分為10分[16]。具體為：成膜時(shí)間小于60 min且脫膜完整，評分為10分;成膜時(shí)間60～70 min，且脫膜完整，評分為9分;成膜時(shí)間70～80 min，脫膜過程有1～2個(gè)裂孔，評分為8分;成膜時(shí)間80～90 min，脫膜過程有3～4個(gè)小孔，評分為7分;成膜時(shí)間90～100 min，脫膜過程有部分膜劑（小于總面積的30%）難以脫下，評分為6分;成膜時(shí)間110～120 min，脫膜過程有部分膜劑（約為總面積的30%～50%）難以脫下，評分為5分;成膜時(shí)間120～130 min，脫膜過程有大部分膜劑（大于總面積的50%）難以脫下，評分為4分;成膜時(shí)間大于130 min，且不能脫膜，評分為0。（2）外觀——通過隨機(jī)選取10名志愿者采用目測、手觸摸膜劑表面以及觀察氣泡量來評價(jià)，滿分為10分[15]。具體為：膜劑色澤均勻、表面光滑、無氣泡，評分為10分;膜劑色澤均勻、表面光滑，有1～7個(gè)氣泡，評分分別為9～3分;膜劑色澤均勻、表面粗糙，有少量氣泡（8～24個(gè)），評分為2分;膜劑色澤不均勻、表面粗糙，有大量氣泡（≥25個(gè)），評分為1分;膜劑不成型，評分為0分。取10名志愿者評分的平均值作為最終的外觀評分。（3）韌性——以耐折度（折疊次數(shù)）評價(jià)膜劑的柔軟性，取相同大小的膜劑（1 cm×1 cm）反復(fù)折疊，折疊次數(shù)越多且膜無破損的分值越高，滿分為10分[17]。具體為：可折疊6次，評分為10分;可折疊5次，評分為9分;可折疊4次，評分為8分;可折疊3次，評分7分;可折疊2次，評分為6分;可折疊1次，評分為5分;可折疊0次，評分為0分。

2.3 正交試驗(yàn)優(yōu)選雷公藤紅素膜劑的最優(yōu)處方

2.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 淀粉可作為填充劑，且具有黏合作用，在膜劑中也可作為黏合劑[15];羧甲基纖維素鈉與直鏈淀粉相似，具有很好的黏合、增稠作用，在膜劑中作增稠劑[18];甘油具有3個(gè)羥基，與水的親和力很強(qiáng)，在膜劑中可起到增塑的作用[15];煉蜜是蜂蜜經(jīng)煉制而成，除去了蜂蜜中的雜質(zhì)和微生物，也增強(qiáng)了黏合力，且蜂蜜具有抗菌、抗炎等藥理作用[18]，可以增強(qiáng)雷公藤紅素口腔潰瘍膜劑的藥效。因此，本課題組在研究輔料對膜劑成型影響的預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，以淀粉、羧甲基纖維素鈉、甘油、煉蜜的用量為考察因素，每個(gè)因素各取3個(gè)水平，以成膜性、外觀、韌性的綜合評分（即3項(xiàng)評分相加，總分最高為30分）為指標(biāo)，通過L9（34）正交試驗(yàn)來確定4種輔料的最佳用量。因素與水平見表1，正交試驗(yàn)安排與結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

從直觀分析和方差分析結(jié)果來看，影響藥膜質(zhì)量的因素主次順序依次為B>C>A>D，最優(yōu)處方為A2B2C3D1，即處方中各輔料的最優(yōu)用量分別為淀粉1.0 g、羧甲基纖維素鈉0.2 g、甘油0.4 g、煉蜜1.5 g?？偺幏搅繛?.1 g，其中雷公藤紅素的含量為0.05%。

2.3.2 驗(yàn)證試驗(yàn) 按照正交試驗(yàn)篩選出的最優(yōu)工藝平行制備3份雷公藤紅素膜劑，按“2.2”項(xiàng)下的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)并計(jì)算綜合評分。結(jié)果顯示，所得膜劑為橙黃色半透明狀，外觀狀態(tài)良好，綜合評分均在27分左右，見表4。按最優(yōu)處方制備的雷公藤紅素膜劑外觀見圖1。

2.4 雷公藤紅素膜劑黏附力的測定

取2塊同等大小的鋼盤，一塊固定在天平托盤下，一塊固定在桌面上;取按“2.3”項(xiàng)下最優(yōu)處方制備所得雷公藤紅素藥膜（1 cm×1 cm），用水潤濕（約10 s）后將其放在襯有橡皮層的2塊鋼盤間緊壓1 min，在天平的另一托盤上增加砝碼，直到橡皮層的接觸面分離，其分離時(shí)所用砝碼的質(zhì)量即為藥膜的黏附力[19]。重復(fù)測定5次。結(jié)果顯示，雷公藤紅素膜劑的黏附力為3.5～4.7 g，平均黏附力為4.2 g，黏附力適中[20]。

2.5 雷公藤紅素膜劑的含量測定

采用紫外分光光度法測定膜劑中雷公藤紅素的含量。

2.5.1 溶液的制備 ①雷公藤紅素對照品貯備液：精密稱定雷公藤紅素對照品適量，置于10 mL棕色量瓶中，加適量甲醇超聲（頻率：400 W，功率：53 kHz）10 min使其溶解，再用甲醇定容至刻度，制成質(zhì)量濃度為 218 ? μg/mL 的對照品貯備液。②供試品溶液：取雷公藤紅素膜劑約 2.0 cm×3.0 cm，剪碎，加入30 mL甲醇，于36 ℃水浴加熱使其溶解，轉(zhuǎn)移到50 mL棕色量瓶中，再用甲醇定容至刻度，然后以0.22 ?m微孔濾膜過濾，收集濾液，即得。

2.5.2 專屬性試驗(yàn) 按照“2.3”項(xiàng)下最優(yōu)處方的輔料用量，按“2.2”項(xiàng)下方法制備不含雷公藤紅素的空白膜劑，然后按“2.5.1②”項(xiàng)下方法制備成空白溶液。另取“2.5.1①”下雷公藤紅素對照品貯備液1 mL至10 mL棕色量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，得到雷公藤紅素標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別將空白溶液和雷公藤紅素標(biāo)準(zhǔn)溶液于300～600 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行紫外-可見光掃描。結(jié)果顯示，雷公藤紅素在可見光區(qū)425 nm波長處有最大吸收，而空白膜劑無吸收，不會干擾雷公藤紅素的測定，所以確定425 nm為雷公藤紅素的檢測波長。雷公藤紅素對照品及空白膜劑的紫外-可見光掃描圖見圖2。

2.5.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 分別精密量取“2.5.1①”項(xiàng)下雷公藤紅素對照品貯備液0.4、0.6、0.8、1.2、1.5 mL到10 mL棕色量瓶中，再用甲醇定容至刻度，得到質(zhì)量濃度范圍為8.72～32.70 μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別采用紫外-可見分光光度計(jì)測定其在425 nm波長處的吸光度（A）值。以A為縱坐標(biāo)、雷公藤紅素質(zhì)量濃度（X，μg/mL）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到回歸方程為A=0.022 2X+0.017（R2=0.999 9），表明雷公藤紅素質(zhì)量濃度在8.72～32.70 μg/mL范圍內(nèi)與其吸光度具有良好的線性關(guān)系。

2.5.4 精密度試驗(yàn) 分別量取“2.5.1①”項(xiàng)下雷公藤紅素對照品貯備液0.5、0.8、1.3 mL至10 mL棕色量瓶中，用甲醇定容至刻度，制成低、中、高質(zhì)量濃度的溶液，每個(gè)質(zhì)量濃度平行5份。分別采用紫外-可見分光光度計(jì)測定其在425 nm波長處的A值。結(jié)果顯示，低、中、高質(zhì)量濃度溶液A值的RSD分別為0.38%、1.04%、0.86%（n=5），表明儀器精密度良好。

2.5.5 重復(fù)性試驗(yàn) 取按“2.3”項(xiàng)下按最優(yōu)處方制備所得的雷公藤紅素膜劑約2.0 cm×3.0 cm ，共6份，分別按“2.5.1②”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，然后采用紫外-可見分光光度計(jì)在425 nm波長處測定其A值，并根據(jù)建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算雷公藤紅素的含量。結(jié)果，雷公藤紅素含量的RSD為1.81%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.5.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取按“2.3”項(xiàng)下按最優(yōu)處方制備所得的雷公藤紅素膜劑約2.0 cm×3.0 cm，按“2.5.1②”項(xiàng)下方法制備成供試品溶液，分別在室溫下放置0、2、4、6、8 h時(shí)，采用紫外-可見分光光度計(jì)測定其在425 nm波長處的A值。結(jié)果，A值的RSD為1.40%（n=5），表明供試品溶液在室溫下放置8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5.7 加樣回收率試驗(yàn) 取已知含量的按“2.3”項(xiàng)下最優(yōu)處方制備所得的雷公藤紅素膜劑適量，平行9份，按“2.5.1②”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別按已知藥物含量的80%、100%、120%加入雷公藤紅素對照品，每個(gè)質(zhì)量濃度平行3份，采用紫外-可見分光光度計(jì)測定加入對照品后供試品溶液的A值，根據(jù)建立的回歸方程計(jì)算出相應(yīng)的樣品含量并計(jì)算加樣回收率。結(jié)果顯示，各樣品的加樣回收率在95%～105%之間，平均加樣回收率為98.36%，RSD為1.48%（n=9），表明該方法準(zhǔn)確度較好。加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果見表5。

2.5.8 膜劑中雷公藤紅素含量的測定 取按“2.3”項(xiàng)下最優(yōu)處方制備所得雷公藤紅素膜劑約2.0 cm×3.0 cm，平行3份操作。分別按“2.5.1②”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，采用紫外-可見分光光度計(jì)在425 nm波長下測定其A值，并通過建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算雷公藤紅素的含量。結(jié)果顯示，膜劑中雷公藤紅素的含量分別為0.136 0、0.137 5、0.132 5 mg/cm2，平均含量為0.135 3 mg/cm2，RSD為1.90%（n=3）。

3 討論

雷公藤紅素具有良好的消炎作用，為口腔潰瘍的治療提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)，且其無糖皮質(zhì)激素類藥物的毒副作用，極具治療口腔潰瘍的優(yōu)勢。然而，雷公藤紅素的難溶性嚴(yán)重限制了其在腸道的吸收，導(dǎo)致其口服生物利用度低[21-22]，從而影響了口服雷公藤紅素療效的發(fā)揮。因此，選擇一種能使其藥效得以充分發(fā)揮的劑型尤為重要。市面上現(xiàn)有的散劑、含漱液、含片、軟膏、噴霧劑等劑型在治療口腔潰瘍時(shí)，由于其作用時(shí)間短、易受唾液影響、局部藥物濃度低等原因不能很好地發(fā)揮療效。相比之下，膜劑可牢固地黏附于潰瘍面上，可保護(hù)潰瘍面[23]、延長藥物的作用時(shí)間，從而提高局部藥物濃度，更好地發(fā)揮治療作用[1];同時(shí)，膜劑不需要吞咽，提高了患者服藥的順應(yīng)性[12]。因此，本課題組將雷公藤紅素制備成膜劑，以實(shí)現(xiàn)對口腔潰瘍的靶向、長效的治療。

膜劑的成膜材料要求安全、穩(wěn)定、無刺激，因此本課題組采用淀粉、羧甲基纖維素鈉、甘油、煉蜜作為輔料。本課題組前期通過預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輔料的種類和用量對膜劑的成型質(zhì)量影響較大，淀粉和羧甲基纖維素鈉既是填充劑又是黏合劑，過少會使成膜性不好，過多又可能會因其黏稠作用而使藥物分散不均勻，且容易產(chǎn)生氣泡。而僅以淀粉和羧甲基纖維素鈉作為輔料時(shí)，所形成的膜容易產(chǎn)生龜裂，甘油的加入可以潤濕膜劑，增加膜劑的柔韌性[24]。煉蜜具有抗菌、防腐、增強(qiáng)藥效等作用，但是過多的煉蜜會使膜劑的脆性增加[15]。本課題組通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)[25]并開展前期預(yù)試驗(yàn)，制定了各輔料的用量范圍，然后在本研究中通過正交試驗(yàn)篩選出各輔料的最佳處方用量。結(jié)果顯示，通過最優(yōu)處方制得的膜劑色澤均勻、表面光滑、無氣泡，且黏附力及穩(wěn)定性良好，藥物含量均勻（RSD均小于2%）。

綜上所述，本課題組通過正交試驗(yàn)優(yōu)選出了可用于治療口腔潰瘍的雷公藤紅素膜劑的最佳處方，所制膜劑成膜性好、質(zhì)量穩(wěn)定均一。后期，筆者將進(jìn)一步對該膜劑治療口腔潰瘍的療效進(jìn)行研究。

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（收稿日期：2020-07-24 修回日期：2020-09-02）

（編輯：林 靜）