胃癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測(cè)及對(duì)5-FU類藥物輔助化療效果的預(yù)測(cè)作用

趙福星，趙久達(dá)*

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

胃癌是世界上最常見的癌癥之一，在世界癌癥發(fā)病率中排第4位，在癌癥相關(guān)死亡原因中排第2位[1]。2010年一項(xiàng)全國(guó)腫瘤登記示：全國(guó)胃癌發(fā)病率為30.77/10萬(wàn)，全國(guó)胃癌死亡率為21.89/10萬(wàn)。根治術(shù)后pT1N1M0（IB期）以上的患者，都需要接受輔助化療，輔助化療可以明顯提高局部進(jìn)展期胃癌患者根治術(shù)后的生存期，以氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-FU）為胃癌輔助化療的基礎(chǔ)藥物。但是目前缺乏預(yù)測(cè)療效相關(guān)的有效指標(biāo)，所以尋找可以預(yù)測(cè)5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療效果的標(biāo)志物是很有必要的。

1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性

M S I 是指由D N A 甲基化或基因突變引起的錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因的缺失，這種缺失會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)序列的插入或缺失，錯(cuò)配修復(fù)基因的突變或者功能缺陷將導(dǎo)致錯(cuò)配的堿基不能被及時(shí)有效地糾正，基因突變累積，引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定，并最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。目前將MSI分為高度不穩(wěn)定（MSI-H）、低度不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MSS）；MMR分為錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）和錯(cuò)配修復(fù)功能完整（pMMR）。MSI-H和dMMR代表兩種不同檢測(cè)方法所產(chǎn)生的結(jié)果，但它們代表的臨床指導(dǎo)意義非常類似，MSI-H可以認(rèn)為是等同為dMMR。

2 胃癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測(cè)

胃癌根治術(shù)后腫瘤標(biāo)本使用免疫組化法檢測(cè)4個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失情況：MSH2、MSH6、PMS2、MLH1。若任一蛋白缺失，該腫瘤就屬于dMMR，也就是錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷。如果四個(gè)蛋白全部無(wú)缺失，腫瘤是pMMR，也就是錯(cuò)配修復(fù)功能完整。而采用PCR的方法可以檢測(cè)腫瘤細(xì)胞DNA中微衛(wèi)星位點(diǎn)：BAT26，BAT25，D2S123， D5S346，D17S250，然后與對(duì)應(yīng)的正常細(xì)胞DNA進(jìn)行比較，5個(gè)位點(diǎn)都需要正常組織和腫瘤組織去配對(duì)行PCR檢測(cè)，如果其中有兩個(gè)或兩個(gè)以上位點(diǎn)是不穩(wěn)定的，就定義為MSI-H，如果一個(gè)位點(diǎn)是不穩(wěn)定的，就定義為MSI-L。最后檢測(cè)結(jié)果的解讀可分為MSS，MSI-L和MSI-H，一般會(huì)認(rèn)為dMMR就等同于MSIH，pMMR等同于MSS和MSI-L。

3 MSI對(duì)5-FU類藥物輔助化療療效的預(yù)測(cè)作用

目前針對(duì)MSI的研究主要集中在結(jié)直腸癌上，一項(xiàng)針對(duì)MSI狀態(tài)預(yù)測(cè)結(jié)腸直腸癌患者接受輔助化療后預(yù)后的Meta分析提示，MSI-H的狀態(tài)是結(jié)直腸癌患者的一個(gè)預(yù)后良好的標(biāo)志，同時(shí)也是對(duì)5-FU為基礎(chǔ)的化療無(wú)效的標(biāo)志。但在胃癌患者中，MSI狀態(tài)對(duì)接受5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療胃癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用仍不明確。目前，MSI是胃癌基因組圖譜(TCGA)[2]和亞洲癌癥研究組(ACRG)[3]分子分型的分類之一，這些分類方法表明MSI在胃癌的臨床診斷和治療方面具有極好的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

目前不同研究針對(duì)MSI對(duì)5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療療效的預(yù)測(cè)作用的報(bào)道結(jié)果不一致，仍需進(jìn)一步的臨床研究明確MSI的預(yù)測(cè)作用。