IMP2基因相關(guān)研究進(jìn)展

唐玉嬌，王豐梅*

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

胰島素樣生長因子II m RNA結(jié)合蛋白（IGF-II m RNAbinding protein IMP/IGF2BP）家族于1999年首先從橫紋肌肉瘤中被識別，其家族成員包括IMP1、IMP2和IMP3，三者間在基因序列具有59%的同源性[1]。在胚胎形成的早期，IMP家族成員在RNA轉(zhuǎn)錄、定位、調(diào)控及穩(wěn)定細(xì)胞生長等方面起了重要的作用。IMP1于卵巢、前列腺、腎臟、氣管和睪丸中可見表達(dá)[2]。IMP3同樣也在多種惡性腫瘤可見表達(dá)。IMP2參與了神經(jīng)元分化、胚胎發(fā)育及脂質(zhì)代謝等生理過程，其調(diào)節(jié)異常亦與胰島素抵抗、糖尿病有關(guān)。尤其近來關(guān)于研究IMP2與腫瘤發(fā)生進(jìn)展關(guān)系的研究明顯增多，其可能成為某些腫瘤新的生物標(biāo)志物和候選靶點(diǎn)[3]。

1 IMP2組成結(jié)構(gòu)及功能

IMP2基因定位于3號染色體（3q27.2區(qū)），編碼66 kDa全長蛋白，含有16個外顯子[4]。它通過跳過外顯子10而產(chǎn)生剪接變異體，編碼62 kDa IMP2亞型p62。IMP2包括6個RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。兩個N端RRMS和4個C端KH結(jié)構(gòu)域，且兩個RRM和4個KH結(jié)構(gòu)域的排列方式是IMP2所特有的[5]。RRMS對RNA有很高的親和力，決定了RBPs與RNA的結(jié)合能力。KH結(jié)構(gòu)域主要與RNA結(jié)合，優(yōu)先與多嘧啶區(qū)結(jié)合 。IMP2定位于細(xì)胞質(zhì)，也能進(jìn)入細(xì)胞核，對RNA具有加工的作用。它們與目標(biāo)mRNA或新生的轉(zhuǎn)錄本結(jié)合，參與RNA的調(diào)控，對mRNA 有穩(wěn)定作用并能介導(dǎo)其翻譯。IMP2主要表達(dá)于腦組織、鼻腔、肺、腸、肝、腎等組織，并于成人階段仍在腦、肝臟、腎臟、肺、肌肉、睪丸、胰腺及骨髓中持續(xù)表達(dá)。IMP2通過對mRNA的調(diào)控實(shí)現(xiàn)參與胚胎發(fā)育、神經(jīng)元分化、新陳代謝的過程，因此也有大量研究表明IMP2與糖尿病、腫瘤形成息息相關(guān)[3]。

2 IMP2在腫瘤中表達(dá)情況

2.1 在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一，近年來子宮內(nèi)膜癌也開始呈現(xiàn)發(fā)病率增高及年輕化的趨勢。子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌的組織學(xué)分類在發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、預(yù)后和治療等方面存在差異，因此，子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌的病理診斷顯得尤為重要。而目前p53、Ki67和p16、PTEN等常用標(biāo)記物免疫組化分析對一些些困難的病例幫助有限。ZHANG[6]的研究表明，在320例子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本中，IMP2在所有增生性和非活性子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞中正常表達(dá)。在所有子宮內(nèi)膜樣癌細(xì)胞中，IMP2的表達(dá)出現(xiàn)丟失，丟失比例占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的25%至95%。有趣的時，IMP2在子宮內(nèi)膜樣癌中至少有25%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)缺失，而在漿液性癌或在腫瘤的所有漿液性成分中，IMP2的表達(dá)仍然是彌漫性的和強(qiáng)烈的，表達(dá)缺失的腫瘤細(xì)胞少于25%。因此IMP2的表達(dá)缺失情況可以用來鑒別子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌。這些數(shù)據(jù)也表明，IMP2可能具有作為兩型子宮內(nèi)膜癌生物標(biāo)志物的潛能。

2.2 在乳腺癌中的表達(dá)

近年來，乳腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。在與腫瘤組織IMP2升高相一致的腫瘤組織中，14.3%的乳腺癌患者血液標(biāo)本中檢測到抗IMP2的自身抗體，而良性腫瘤患者和正常人分別為5.6%和2.2%。乳腺癌免疫組化顯示乳腺癌患者IMP2經(jīng)常升高。它在66%的乳腺癌組織中表達(dá)，但在正常乳腺組織中僅檢測到18%[7]。乳腺癌組織中IMP2的表達(dá)頻率明顯高于正常組織。提示抗IMP2自身抗體可作為乳腺癌早期篩查和診斷的有用血清標(biāo)志物。

2.3 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常見的惡性腦腫瘤，也是最具侵襲性、惡性程度最高的顱內(nèi)惡性腫瘤。在體外GBM細(xì)胞培養(yǎng)體系中IMP2表達(dá)缺失和增強(qiáng)的研究表明，IMP2在促進(jìn)GBM細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化方面具有重要作用。此外，IMP2可通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子2(insulin-likegrowth factor-2，IGF2)的活性激活PI3K/Akt信號通路，從而驅(qū)動GBM的惡性進(jìn)展。此外抑制IMP2也能使GBM對替莫唑胺治療增敏[8]。這些研究增加了目前對GBM生物學(xué)的了解，并證明IMP2可能對開發(fā)更有效的GBM治療途徑有一定作用。

2.4 在胃腸道腫瘤中表達(dá)

IMP2自身抗原的表達(dá)及自身抗體的頻率分別在肝癌和多種惡性腫瘤中有報道，的研究便探討了IMP2在胃腸道腫瘤組織中的表達(dá)及自身抗體與腫瘤行為的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)p62在消化道組織胃、食管、結(jié)腸中，包括癌旁組織和非惡性腫瘤組織中均有表達(dá)，然而肝癌患者癌組織及癌旁組織中癌組織的P62表達(dá)的頻率分別為62.5%和0%。并且研究發(fā)現(xiàn)p62的表達(dá)和自身抗體的頻率分別與細(xì)胞分化和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。這提示p62在組織中的表達(dá)和自身抗體在血清中的出現(xiàn)可能與細(xì)胞的惡性表現(xiàn)有關(guān)，并且p62自身抗體可作為判斷腫瘤預(yù)后和臨床療效的重要指標(biāo)[9]。

2.5 在結(jié)腸癌中表達(dá)

結(jié)腸癌的治療效果和生存率的提升取決于疾病的早期診斷，結(jié)腸癌大規(guī)模篩查方法仍然不是十分理想。有研究探討了血漿IGF2和IMP2水平在大腸癌診斷和預(yù)后中的作用，結(jié)果顯示血清IMP2診斷結(jié)腸癌的敏感性和特異性分別為80.2%和64%，且IMP2水平越高，死亡率越高。說明IMP2是大腸癌潛在的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。IMP2可能與其他生物標(biāo)志物(如p53、CEA、c-myc)一起用于結(jié)腸癌的診斷[10]。

3 小 結(jié)

除了以上列舉出來的腫瘤，越來越多的研究表明IMP2還與其他惡性腫瘤有關(guān)，包括卵巢癌、睪丸癌、黑色素瘤、白血病以及橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤，腎上腺皮質(zhì)腫瘤等等[11]。這也表明IMP2很可能成為廣泛惡性腫瘤的生物標(biāo)記物，成為臨床早期診斷、轉(zhuǎn)移監(jiān)測、指導(dǎo)預(yù)后的腫瘤標(biāo)記物。鑒于IMP2在胚胎發(fā)育、生理代謝及腫瘤形成過程中作用，有學(xué)者認(rèn)為IMP2是發(fā)育和致癌信號網(wǎng)絡(luò)的綜合樞紐。[11]但這其中仍有許多作用機(jī)制尚不十分明確，需要進(jìn)一步研究探索，同時為某些疾病及腫瘤的診斷治療及指導(dǎo)預(yù)后提供新的方向。