晚期結(jié)直腸癌患者5-氟尿嘧啶理想血藥濃度-時(shí)間曲線下面積區(qū)間值研究Δ

吳東媛，張 娟，劉 通，滕 雪，佟志強(qiáng)，董 梅#

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150000； 2.煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部，山東 煙臺(tái) 264000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是目前常見的腫瘤之一，其發(fā)病率和相關(guān)死亡率在我國均呈升高趨勢[1-2]?；熓峭砥贑RC的主要治療方式，其中5-氟尿嘧啶(5-FU)是治療晚期CRC的基石性藥物[3]。臨床實(shí)踐中，5-FU的劑量一般是基于患者的體表面積(BSA)來確定。但基于BSA給藥，5-FU血藥濃度的個(gè)體間存在顯著差異，這些差異造成了臨床療效及毒性的差異[4]。國外研究結(jié)果證實(shí)，5-FU血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)與5-FU臨床療效及不良反應(yīng)之間明顯相關(guān)[5]；并認(rèn)為在CRC患者中將5-FUAUC范圍維持在20～30 mg·h/L可在療效和毒性反應(yīng)之間獲得最佳平衡。但國外研究的對(duì)象主要是歐美人群，針對(duì)亞洲人群的臨床研究較少。目前針對(duì)中國人群尚未開展大規(guī)模的相關(guān)研究，也無明確的AUC范圍。本研究對(duì)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)晚期CRC患者應(yīng)用5-FU的AUC范圍進(jìn)行探討，對(duì)國外提出的參考范圍進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年8月至2018年6月我院收治的應(yīng)用5-FU為基礎(chǔ)化療方案治療的晚期CRC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)確診為晚期CRC；(2)至少有1個(gè)可測量病灶；(3)體力狀況評(píng)分0～1分；(4)接受以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案；(5)血常規(guī)、肝腎功能均符合化療標(biāo)準(zhǔn)；(6)預(yù)期生存時(shí)間≥12周；(7)年齡18～80歲；(8)體重≥40 kg；(9)心功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤病史、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。所有入組患者細(xì)致了解本研究內(nèi)容，自愿簽署知情同意書，同意入組本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批件編號(hào)為KY2017-18。本研究共納入CRC患者49例，基線資料見表1。

表1 患者的基線資料(n=49)Tab 1 Baseline information of patient (n=49)

1.2 方法

1.2.1 化療方案：入組患者均接受以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療。亞葉酸鈣注射液[規(guī)格：10 ml∶0.1 g(按C20H23N7O7計(jì))]的用量為400 mg/m2，在第1日靜脈滴注給藥；注射用氟尿嘧啶(規(guī)格：0.25 g)400 mg/m2在第1日采用靜脈注射給藥，接著以1 200 mg/(m2·d)×2 d的劑量持續(xù)靜脈滴注給藥(總量2 400 mg/m2，滴注時(shí)間為46～48 h)，每2周重復(fù)；聯(lián)合化療方案中的其他藥物根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南晚期CRC治療推薦方案選擇，主要包括奧沙利鉑、伊立替康及西妥昔單抗等，具體給藥劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)推薦劑量和患者自身耐受情況進(jìn)行確定。

1.2.2 5-FU血藥濃度測定及AUC計(jì)算方法：患者開始持續(xù)靜脈滴注5-FU后18～30 h采集外周靜脈血2～3 ml，置于K2EDTA抗凝管中，血樣采集后立即置于冰上，10 min內(nèi)離心，并于-80 ℃保存?zhèn)溆?，血漿樣品采用乙酸乙酯兩步萃取法進(jìn)行前處理，氮?dú)獯蹈珊髲?fù)溶，使用已建立的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行測定，得5-FU穩(wěn)態(tài)血藥濃度(CSS)。準(zhǔn)確記錄患者使用5-FU的開始滴注時(shí)間、血樣采集時(shí)間及滴注結(jié)束時(shí)間，計(jì)算患者持續(xù)滴注時(shí)間(TCI)，根據(jù)AUC=CSS×TCI計(jì)算患者AUC。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1),每6周對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(complete remission，CR)：目標(biāo)病灶消失并且維持4周時(shí)間；部分緩解(partial remission，PR)：所有的基線目標(biāo)病灶的最長直徑總和≥30%并且持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：所有基線目標(biāo)病灶的最長徑的總和縮小但沒有達(dá)到PR狀態(tài)，或者增大不夠疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)要求；PD：所有基線目標(biāo)病灶的最長直徑總和增大≥20%，或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新發(fā)病灶。將CR+PR定義為客觀有效，CR+PR+SD定義為疾病控制。有效率(%)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；疾病控制率=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)估

根據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.03)，于每周期用藥后對(duì)患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為Ⅰ—Ⅳ級(jí)。將Ⅲ—Ⅳ級(jí)毒性定義為高級(jí)別毒性，Ⅰ—Ⅱ級(jí)毒性定義為低級(jí)別毒性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 5-FU AUC與一般臨床特征相關(guān)性分析

本研究中將測定的5-FUAUC與一般臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示,5-FUAUC均值與性別、年齡、原發(fā)部位及分期等一般臨床特征無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

2.2 患者BSA與5-FU系統(tǒng)暴露量相關(guān)性分析

臨床上通?；贐SA確定5-FU的給藥劑量，本研究對(duì)5-FUAUC與BSA的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果提示,49例CRC患者的5-FUAUC與BSA之間沒有明顯的相關(guān)性，說明基于BSA給藥不是理想劑量確定方式，見圖1。

表2 5-Fu AUC與一般臨床特征分析(n=49)Tab 2 Analysis between 5-FU AUC and general clinical characteristics (n=49)

圖1 5-FU系統(tǒng)暴露量與BSA相關(guān)性分析分布圖(n=49)Fig 1 Distribution diagram of correlation analyses of system exposure of 5-FU with BSA (n=49)

2.3 患者5-FU系統(tǒng)暴露量分布情況

本研究共檢測了49例CRC患者5-FUCSS，5-FUCSS平均值為(412±157)ng/ml，5-FU系統(tǒng)暴露量AUC范圍為8.43～41.1 mg·h/L，AUC平均值為(19.01±7.32)mg·h/L，中位值為17.28 mg·h/L。對(duì)49例CRC患者的AUC進(jìn)行Shapiro-Wilk檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AUC呈非正態(tài)性分布，且AUC具有明顯個(gè)體間差異(可達(dá)5倍)，可見基于BSA給藥可導(dǎo)致5-FUAUC呈現(xiàn)較大差異。

參考國外推薦的5-FUAUC范圍20～30 mg·h/L，將5-FUAUC分為三組，將<20 mg·h/L定義為低AUC組,20～30 mg·h/L定義為目標(biāo)AUC組,>30 mg·h/L定義為高AUC組。其中，低AUC組31例(占63.27%)，目標(biāo)AUC組15例(占30.61%)，高AUC組3例(占6.12%)，大多數(shù)CRC患者的5-FUAUC低于目標(biāo)AUC范圍，見圖2。

A.CRC患者5-FU AUC分布直方圖；B.CRC患者5-FU AUC暴露散點(diǎn)圖A.histogram of distribution of 5-FU AUC in CRC patients; B.scatter diagram of 5-FU AUC exposure in CRC patients圖2 CRC患者基于BSA給藥5-FU系統(tǒng)暴露量分 布圖(n=49)Fig 2 Distribution of 5-FU system exposure in CRC patients administrated based on BSA (n=49)

2.4 5-FU AUC與臨床療效的相關(guān)性分析

49例CRC患者中，CR 0例，PR 6例(占12.24%)，SD 17例(占34.69%)，PD 26例(占53.06%)；客觀有效6例，有效率為12.24%；疾病控制23例，疾病控制率為46.94%。PR、SD及PD患者AUC均值之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；疾病控制與PD患者AUC均值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)；隨著AUC增加，臨床療效也提高，說明AUC與療效緊密相關(guān)，見圖3。

A.PR、SD、PD三組分布散點(diǎn)圖；B.PR+SD、PD兩組分布散點(diǎn)圖A.scatter diagram of distribution of PR, SD and PD groups; B.scatter diagram of distribution of PR+SD and PD groups圖3 CRC患者5-FU AUC在不同療效組分布情況(n=49)Fig 3 Distribution of 5-FU AUC in CRC patients in different efficacy groups (n=49)

2.5 5-FU AUC與不良反應(yīng)相關(guān)性分析

本研究49例CRC患者中，6例患者未觀察到毒性反應(yīng)發(fā)生；在發(fā)生毒性反應(yīng)的43例患者中觀察到6例患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)化療毒性反應(yīng)，大部分患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以下毒性反應(yīng)(37例)。本研究中觀察到的毒性反應(yīng)主要包括消化系統(tǒng)反應(yīng)(36例)、骨髓抑制(28例)、肝功能異常(17例)、腎功能異常(10例)和乏力(26例)。

高級(jí)別毒性組與低級(jí)別毒性組患者5-FUAUC均值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果與多個(gè)研究結(jié)果一致，即隨著AUC增加，5-FU的不良反應(yīng)也相應(yīng)增加，5-FU所導(dǎo)致的不良反應(yīng)與AUC之間具有相關(guān)性，見圖4。

圖4 發(fā)生不良反應(yīng)的CRC患者5-FU AUC分布(n=49)Fig 4 Distribution of 5-FU AUC in CRC patients with adverse drug reactions (n=49)

2.6 5-FU AUC范圍探討

參考Fang等[6]的方法，對(duì)本研究5-FUAUC目標(biāo)范圍進(jìn)行初步探討，以治療有效組患者的AUC均值為治療范圍下限，以高毒性組患者AUC均值為治療范圍上限，確定本研究患者的5-FUAUC目標(biāo)范圍。根據(jù)研究結(jié)果，臨床有效組患者5-FUAUC均值為21.75 mg·h/L，高毒性組患者5-FUAUC均值為28.63 mg·h/L，本研究初步得到的5-FUAUC目標(biāo)范圍是21.75～28.63 mg·h/L。

3 討論

5-FU因其較窄的治療窗范圍和非線性藥動(dòng)學(xué)消除特征而成為治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)指導(dǎo)劑量調(diào)整的理想候選藥物[5]。目前，臨床上5-FU的給藥劑量根據(jù)患者的BSA確定，然而基于BSA給藥存在明顯的個(gè)體差異，這種差異可達(dá)100倍左右[4]。本研究中，基于BSA確定5-FU給藥劑量后，CRC患者5-FU的AUC差異可達(dá)5倍，而且發(fā)現(xiàn)BSA與5-FUAUC無明顯相關(guān)性(P>0.05)，提示基于BSA給藥并非最佳劑量確定方式。1989年，Santini等[7]首次提出可基于TDM調(diào)整5-FU的給藥劑量；2008年，法國一項(xiàng)納入208例患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期CRC患者，基于AUC調(diào)整5-FU給藥劑量較基于BSA給藥具有更好的療效和安全性[8]。隨后，多項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí),基于AUC進(jìn)行劑量調(diào)整具有非常重要的臨床指導(dǎo)意義[9-12]。

然而，5-FUAUC范圍在不同種類惡性腫瘤[13-14]和不同化療方案間存在著差異[15]。目前對(duì)于CRC患者，應(yīng)用5-FU持續(xù)46 h滴注方案(如FOLFOX或FOLFIRI)時(shí)，國外推薦的AUC范圍是20～30 mg·h/L。但針對(duì)中國人群5-FUAUC的研究目前還處于探索階段[16-19]。Fang等[6]對(duì)CRC患者應(yīng)用5-FU最佳治療范圍進(jìn)行研究，認(rèn)為CRC患者5-FU的最佳AUC范圍是28.03～38.94 mg·h/L；涂碎萍等[19]則認(rèn)為CRC患者的5-FUAUC水平維持在13～20 mg·h/L最佳。本研究對(duì)5-FUAUC范圍進(jìn)行了初步探索，發(fā)現(xiàn)5-FUAUC與療效和不良反應(yīng)密切相關(guān)，其目標(biāo)范圍是21.75～28.63 mg·h/L，其范圍與國外推薦(20～30 mg·h/L)相似。本研究的49例CRC患者中，僅有30.6%的患者5-FUAUC在目標(biāo)范圍內(nèi)，而63.3%的患者低于目標(biāo)值，提示基于BSA給藥可導(dǎo)致有效劑量不足，利用AUC及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整以達(dá)到有效治療是十分必要的。

本研究是一項(xiàng)納入了49例CRC患者的單中心、小樣本的觀察性臨床研究，對(duì)5-FUAUC范圍進(jìn)行了初步探討，后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量對(duì)治療范圍進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)，應(yīng)明確基于AUC進(jìn)行5-FU劑量調(diào)整對(duì)CRC療效預(yù)測和不良反應(yīng)監(jiān)測的臨床指導(dǎo)意義，探討適合中國人群的5-FU劑量調(diào)整方案。另外，本研究納入的化療方案是以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，其他藥物尤其是靶向藥物對(duì)5-FUAUC的影響尚未深入研究，還有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分層研究，以明確聯(lián)合用藥對(duì)5-FUAUC的影響。