別嘌呤醇與非布司他治療痛風伴高尿酸血癥的療效對照研究

張正芳，王健，趙書山

（東陽市人民醫(yī)院，浙江 東陽 322100）

痛風是在腎臟、骨關(guān)節(jié)和皮下等部位的單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積而導致的一種急、慢性炎癥和組織損傷的癥狀[1]。其中高尿酸血癥是痛風的生物化學基礎(chǔ)，通過血管內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）及活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）作用使心室發(fā)生不可逆性重構(gòu)，引起高血壓、冠心病等[2]。目前臨床首推黃嘌呤氧化酶抑制劑作為高尿酸血癥一線治療藥物，其中美國風濕病學會（ACR）[3]及歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）痛風治療指南中將別嘌醇及非布司他作為一線降尿酸藥物。然而，別嘌醇產(chǎn)生的皮膚不良反應使患者對藥物不耐受。非布司他是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有較好的降尿酸療效，臨床上具有耐受性好、不良反應少等優(yōu)勢，目前受到臨床研究的追捧[4]。本文觀察別嘌呤醇和非布司他治療痛風伴高尿酸血癥的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：（1）自愿入組參與本次研究；（2）符合2015年ACR/EULAR痛風合并高尿酸血癥的臨床診斷標準[5]；（3）血尿酸≥480μmoL/L；（4）HLA-B5801 陰性。排除標準：（1）原發(fā)性高尿酸血癥患者；（2）患有心腦血管疾病、肝腎功能不全者，或有惡性腫瘤或腦梗死病史；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）身體缺陷、意識障礙或因其他原因無法配合臨床試驗者；（5）有關(guān)節(jié)炎癥者；（6）近1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、阿司匹林或其他水楊酸類制劑等影響尿酸的藥物，或近期服用過其他降尿酸藥物的患者。選擇2017年3月-2019年9月本院收治符合以上入組標準的痛風合并高尿酸血癥患者214例，按隨機數(shù)字表法分為別嘌呤醇組及非布司他組，兩組性別、年齡、病程一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過且患者知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 所有受試者進行低鈉、低脂、低嘌呤飲食，多飲水，避免食用酸性食物，同時適當運動，保持尿量2～3L/d。別嘌呤醇組：給予別嘌呤醇緩釋膠囊（黑龍江澳利達奈德制藥有限公司，國藥準字 H20041338）每次 0.25g，1次/d口服；同時服用碳酸氫鈉片（廣州康和藥業(yè)有限公司，國藥準字H44021960）每次 1g，3次/d口服。非布司他組：給予非布司他片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字 H20130081）每次 80mg，1次/d口服；同時服用碳酸氫鈉片，生產(chǎn)廠家和服用方法同別嘌呤醇組。兩組均連續(xù)服用8周，并根據(jù)患者實際情況調(diào)整藥量。

1.3 觀察指標 （1）炎癥反應。采用ELISA法測定并比較治療前后的炎性因子，外周血（TNF-α、IL-1 及 IL-6）水平[6]；（2）血尿酸水平。采用 ELISA法測定患者治療前后外周血尿酸水平；（3）療效與不良反應。療效依據(jù)血尿酸變化[7-8]判定，顯效：血尿酸≤380mmol/L或下降＞35%；有效：血尿酸＞380～440mmol/L或下降20～35%；無效：血尿酸≥440mmol/L或下降＜20%，總有效=顯效+有效；記錄治療后患者不良反應發(fā)生率；（4）癥狀改善。采用視覺評分法（VAS評分）[7]評價痛風癥狀改善情況；按痛風癥狀評分表（表2）[8]對患者治療前后5個方面的癥狀進行評分。

表2 痛風癥狀評分表

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0進行統(tǒng)計學分析。計量資料用（±s）表示，采用 t檢驗；計數(shù)資料、等級資料的統(tǒng)計描述用頻數(shù)、構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 炎癥反應與血尿酸水平 治療前，兩組TNF-α、IL-1、IL-6 表達水平差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；治療后，非布司他組炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6表達水平顯著低于別嘌呤醇組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療前兩組血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后非布司他組血尿酸水平顯著低于別嘌呤醇組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子與血尿酸水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎性因子與血尿酸水平比較（±s）

與別嘌呤醇組比較**P＜0.01

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2.2 療效與癥狀改善 治療8周后，非布司他組總有效率（91.6%）高于別嘌呤醇組（81.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表 4；治療前，兩組關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、活動障礙及腫脹度評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）性；治療后，非布司他組關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、活動障礙及腫脹度評分均顯著低于別嘌呤醇組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。詳見表5。

表4 兩組療效比較[n（%）]

表5 兩組痛風癥狀評分（±s）

表5 兩組痛風癥狀評分（±s）

與別嘌呤醇組比較**P＜0.01

組別 n 關(guān)節(jié)疼痛 壓痛 活動障礙 腫脹度別嘌呤醇組 107 1.31±0.30 1.1±0.33 1.19±0.38 0.89±0.27非布司他組 107 0.90±0.20**0.79±0.25**0.63±0.24** 0.87±0.31**

2.3 不良反應 別嘌呤醇組14例（13.1%）發(fā)生不良反應，其中皮疹4例，消化道反應5例，末梢神經(jīng)炎例3例，過敏性血管炎2例；非布司他組8例（7.5%）發(fā)生不良反應，其中胃腸道反應4例，過敏性反應3例，泌尿系統(tǒng)病變1例。兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

高尿酸血癥和痛風在中國越來越普遍。2009-2010年，中國成年人中高尿酸血癥患者達8.4%。高患病率可能與飲酒、過多攝取含糖飲品以及肥胖有關(guān)[8]。尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，黃嘌呤氧化酶抑制劑是高尿酸血癥長期治療的關(guān)鍵藥物，別嘌呤醇和非布司他是其中常見的兩種。別嘌呤醇轉(zhuǎn)化為其活性代謝物氧嘌呤醇，氧嘌呤醇可逆地阻斷黃嘌呤氧化酶[9]。非布司他是一種非嘌呤選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑，作為XOIs通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而抑制次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，切斷其生成尿酸的渠道，從而起到降尿酸的作用[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，尿酸晶體通過復雜的細胞機制誘發(fā)炎癥，主要涉及炎性小體和Toll樣受體，它們也參與痛風炎癥的發(fā)病機制[11]。高尿酸患者在痛風發(fā)作時會發(fā)生強烈的炎癥反應，產(chǎn)生大量的炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6等，這些炎性因子的升高又會導致患者體內(nèi)產(chǎn)生血小板介質(zhì)，從而加劇炎癥反應，使痛風癥狀加劇。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)非布司他治療的患者其TNF-α、IL-1及IL-6水平顯著降低（P＜0.01），較別嘌醇治療明顯。

血尿酸水平下降有利于體內(nèi)尿酸結(jié)晶溶解，減輕受累關(guān)節(jié)的炎癥反應。Akimoto等[12]指出，非布司他從治療開始1個月即可顯著降低血尿酸水平，70.5%患者可下降至6.0mg/dL。治療前兩組血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后非布司他組血尿酸水平顯著低于別嘌呤醇組（P＜0.01），表明非布司他能更有效地降低患者血尿酸水平。

兩種藥物對痛風患者的疼痛和其他癥狀的改善情況提示，治療前兩組關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、活動障礙及腫脹度評分無顯著性差異，治療后非布司他組關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、活動障礙及腫脹度評分均顯著低于別嘌呤醇組（P＜0.01），非布司他對于改善通風患者的疼痛和其他癥狀均較有效。

別嘌呤醇雖然是臨床中最常見的降尿酸藥物，但其不良反應發(fā)生率普遍較高，甚至會誘發(fā)罕見但極其嚴重的斯-詹綜合征（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）[13]。據(jù)報道，人類白細胞抗原B等位基因HLA-B5801是別嘌呤醇誘導的不良反應的遺傳標記[14]。在香港[15]、韓國[16]和泰國[17]中發(fā)現(xiàn)HLA-B5801和別嘌呤醇誘導的SJS/TEN之間有很強的相關(guān)性。Emmanuelle等[18]SJS和TEN的全基因組關(guān)聯(lián)研究也證實，HLA-B5801等位基因與別嘌呤醇相關(guān)。因此，臨床醫(yī)生開別嘌呤醇處方前應先篩選HLA-B5801基因型，可避免別嘌呤醇誘導的SJS/TEN?；诖?，本研究入組標準中排除了HLA-B5801基因型患者，治療過程中并無SJS或TEN發(fā)生，且非布司他組與別嘌呤醇組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明與別嘌呤醇相比，非布司他治療痛風伴高尿酸血癥的不良反應并未增加。

綜上所述，非布司他治療痛風伴高尿酸血癥可以有效地改善患者癥狀，減輕炎癥反應并降低血尿酸水平，其療效及安全性均較好，值得推廣應用。