改善非酒精性脂肪性肝病可以逆轉(zhuǎn)2型糖尿病嗎？

顏紅梅

1 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 上海 200032； 2 復(fù)旦大學(xué)代謝病研究所， 上海 200032

1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者是糖尿病高危人群

NAFLD的定義是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)過多脂肪沉積，包括從單純肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，以致一部分最終發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦渭?xì)胞癌。NAFLD已經(jīng)成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題。其患病率隨著2型糖尿病(T2DM)和代謝綜合征的流行而增加，在西方國家成年人中高達(dá)25%。在已診斷T2DM人群中，NAFLD患病率高達(dá)60%～80%。我國NAFLD患病率為6%～27%，發(fā)病率為34～91例/1000人/年[1]。

早在10多年前，研究者[2]就發(fā)現(xiàn)在T2DM確診前的18個(gè)月里，患者血漿中ALT水平穩(wěn)步升高，而肝脂肪變性是引起ALT輕度升高最常見的原因，進(jìn)而引發(fā)了對(duì)脂肪肝可引起糖尿病的關(guān)注。隨后一系列人群研究進(jìn)一步驗(yàn)證了NAFLD患者是T2DM的危險(xiǎn)人群。

橫斷面人群研究顯示，不管是采用肝酶[3]，還是影像學(xué)[4]，甚至肝穿刺[5-6]，來診斷脂肪肝，均顯示NAFLD患者中糖尿病與糖尿病前期患病率顯著增加。多項(xiàng)前瞻性大樣本人群研究進(jìn)一步證明了NAFLD可以預(yù)測(cè)T2DM，NAFLD使非糖尿病患者新發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)平均增加2～3倍。即使在非肥胖患者中，NAFLD依然是糖尿病的危險(xiǎn)因素[7]。一些研究采用肝穿刺診斷脂肪肝，樣本量為129～396，結(jié)果顯示，基線無糖尿病的NAFLD患者隨訪(5.6±4.4)年后發(fā)生T2DM者占9%(16/178)[8]，隨訪18.4年(0～41年)后，發(fā)生T2DM者占33%(132/396)[9]，隨訪(23.2±6.8)年，發(fā)生T2DM為62%(66/166)[10]。采用肝脂肪變性分級(jí)和立體點(diǎn)計(jì)數(shù)(SPC)評(píng)估肝脂肪含量可獨(dú)立預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)展(每增加一級(jí)，校正風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.60和1.03)[10]。與輕度纖維化相比，進(jìn)展期肝纖維化T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[風(fēng)險(xiǎn)比=2.95，95%可信區(qū)間(95%CI)：1.19～7.31，P=0.019][8]。

2018年一項(xiàng)超大樣本Meta分析[11]納入了19個(gè)大型(n>500)觀察性研究，通過影像學(xué)方法診斷NAFLD。共296 439例成人(30.1%為NAFLD)納入分析，中位隨訪5年，有近16 000例發(fā)生了糖尿病。NAFLD患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高于非NAFLD患者(風(fēng)險(xiǎn)比=2.22，95%CI：1.84～2.60，I2=79.2%)，分層分析顯示，NAFLD和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性在隨訪時(shí)間超過5年者中更強(qiáng)，在中國與日本人群中的相關(guān)性要強(qiáng)于美國和其他亞洲國家。這提示，中國NAFLD人群更加要注意早期篩查糖尿病。

2 糖尿病的管理理念從“終身性疾病”向可被“治愈”轉(zhuǎn)變

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的全新第9版《全球糖尿病概覽》顯示：截止到2019年，全球成人糖尿病患者達(dá)4.63億，并有近420萬死于糖尿病或其并發(fā)癥，占全球全因死亡的11.3%。中國糖尿病患者人數(shù)高居全球首位，約為1.164億，每年致死人數(shù)約83.4萬。根據(jù)IDF估算，2019年中美兩國花費(fèi)在糖尿病相關(guān)的健康支出分別為2946億美元與1090億美元，造成了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。早期有效防治糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥是一個(gè)亟待解決的社會(huì)問題。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖尿病是一個(gè)終身性疾病，國內(nèi)外相關(guān)指南[12-13]對(duì)糖尿病臨床管理的主要目標(biāo)是降低血糖或糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。治療的近期目標(biāo)是通過控制高血糖和代謝紊亂來消除糖尿病癥狀并防止出現(xiàn)急性并發(fā)癥；遠(yuǎn)期目標(biāo)則是通過良好的代謝控制達(dá)到預(yù)防慢性并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量和延長壽命的目的。盡管糖尿病治療新方法不斷涌現(xiàn)，并確實(shí)改善了患者臨床結(jié)局，但許多患者仍然出現(xiàn)血管并發(fā)癥，預(yù)期壽命比無糖尿病人群縮短。

早在1959年人們就發(fā)現(xiàn)部分新診斷T2DM患者(184/550)經(jīng)單純飲食治療后，可長達(dá)1～6年未出現(xiàn)高血糖復(fù)發(fā)，達(dá)到糖尿病“緩解(remission)”的效果[14]?；诔跫?jí)護(hù)理的糖尿病緩解臨床試驗(yàn)(DiRECT)[15]顯示，通過減重，46%的T2DM患者在12個(gè)月時(shí)病情得到緩解，36%的患者在24個(gè)月時(shí)緩解。近10年來代謝手術(shù)的開展帶來更高的糖尿病緩解率[16]。隨著越來越多糖尿病干預(yù)研究[17-18]使用“緩解”作為糖尿病治療的結(jié)局之一，糖尿病的管理理念，正在從治療糖尿病的癥狀和相應(yīng)并發(fā)癥，逐漸轉(zhuǎn)向關(guān)注“糖尿病緩解”的治療方法和時(shí)機(jī)。

2009年美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)“如何定義糖尿病治愈專家聯(lián)合聲明”[19]中對(duì)糖尿病緩解進(jìn)行了如下定義：在至少持續(xù)1年未進(jìn)行藥物(降糖藥物、免疫抑制劑)或手術(shù)治療的情況下，將緩解分為部分緩解、完全緩解及長期緩解。(1)部分緩解：患者從糖尿病狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∏捌诘臓顟B(tài)，即不需要用藥或其他持續(xù)治療方案下，穩(wěn)定血糖于稍高水平(HbA1c<6.5%，空腹血糖5.6～6.9 mmol/L)，持續(xù)至少1年；(2)完全緩解：從糖尿病狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檠钦顟B(tài)，即不需要用藥或其他持續(xù)治療方案下，穩(wěn)定血糖于正常水平(HbA1c<5.7%，空腹血糖<5.6 mmol/L)，持續(xù)至少1年；(3)長期緩解：完全緩解時(shí)間持續(xù)至少5年。此外，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)肥胖與糖尿病學(xué)組于2018年制定了《2型糖尿病代謝手術(shù)術(shù)后管理中國專家共識(shí)》[20]對(duì)代謝手術(shù)緩解糖尿病的療效設(shè)定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)與ADA的緩解標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了餐后2 h血糖值及失效的概念。

目前，可使T2DM“緩解”的方法有3種：針對(duì)超重/肥胖患者的強(qiáng)化生活方式干預(yù)和代謝手術(shù)治療，以及針對(duì)新診斷患者的藥物治療(包括強(qiáng)化胰島素治療和口服降糖藥治療)。

3 逆轉(zhuǎn)糖尿病的時(shí)機(jī)

并不是所有糖尿病患者都可以被逆轉(zhuǎn)。研究[21]顯示，極低熱卡飲食干預(yù)8周，30例T2DM患者中有13例達(dá)到了空腹血糖的非糖尿病濃度(<7 mmol/L)(應(yīng)答者)。與非應(yīng)答者相比，應(yīng)答者有較短的糖尿病病程和較高的初始空腹血漿胰島素水平，其中應(yīng)答者病程為(3.8±1.0)年，非應(yīng)答者為(9.8±1.6)年(P=0.007)。另有研究[22]顯示，采用生活方式干預(yù)及藥物聯(lián)合治療，年齡<50歲、糖尿病病程<5.2年、起始HbA1c<8.5%的女性T2DM患者可達(dá)到糖尿病緩解。這提示，糖尿病患者應(yīng)及時(shí)治療(尤其在病程5年以內(nèi)者)，以免錯(cuò)過糖尿病緩解的時(shí)機(jī)。

4 改善NAFLD有望預(yù)防和逆轉(zhuǎn)糖尿病

日本人群的研究[23]表明，采用超聲檢測(cè)脂肪肝，隨訪10年，NAFLD改善組(n=110)T2DM發(fā)生率顯著低于NAFLD未改善組(n=618)(6.4% vs 17.8%，OR=0.0017)，NAFLD的改善可使T2DM發(fā)病率顯著降低(OR=0.27，95%CI：0.12～0.61)。Look AHEAD(Action for Health in Diabetes)脂肪肝輔助研究[24]中，對(duì)T2DM(n=96)患者進(jìn)行為期12個(gè)月的強(qiáng)化生活方式干預(yù)，誘導(dǎo)受試者減重最低7%，采用磁共振方法測(cè)定脂肪肝。結(jié)果顯示，與對(duì)照組(接受糖尿病支持和教育)相比，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組肝脂肪含量下降幅度更大(-50.8% vs -22.8%，P=0.04)，HbA1c下降更多(-0.7% vs -0.2%，P=0.04)，并且平均降至6.5%水平。對(duì)糖尿病危險(xiǎn)人群采用低熱卡飲食干預(yù)(-400 kcal)6個(gè)月[25]，體質(zhì)量平均下降(3.3±0.5)kg(P<0.000 1)，肝脂肪含量平均下降了23%(P<0.001)，同時(shí)伴有葡萄糖耐量和胰島素敏感性的改善(P<0.001)。Nasr等[10]對(duì)129例NAFLD患者采用肝穿刺評(píng)估脂肪肝，并且分別在隨訪平均13.7年和23.2年之后再次重新評(píng)估，結(jié)果表明肝脂肪含量減少與T2DM風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)(每減少一個(gè)SPC肝脂肪百分比，校正風(fēng)險(xiǎn)比為0.91)。

上述研究充分表明，NAFLD不僅發(fā)生于糖尿病之前，可以預(yù)測(cè)糖尿病，更重要的是，改善NAFLD可以減輕甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病，這就為臨床早期防治糖尿病提供了一個(gè)適宜的“預(yù)警窗口期”。因此，通過積極防治脂肪肝進(jìn)而早期防治甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病，可成為糖尿病防治的新策略。

5 NAFLD導(dǎo)致糖尿病發(fā)生或緩解的相關(guān)機(jī)制

肝臟是調(diào)控糖脂代謝的重要器官。肝脂肪變性與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)。正常情況下，內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生受到胰腺激素、胰島素和胰高血糖素的嚴(yán)格調(diào)控，使葡萄糖濃度保持在正常范圍內(nèi)。肝臟是禁食狀態(tài)下肝糖原分解或糖異生作用的主要器官。在餐后狀態(tài)，肝糖產(chǎn)生被葡萄糖刺激的胰島素分泌所抑制，攝入的葡萄糖部分存儲(chǔ)為糖原，部分被氧化產(chǎn)生丙酮酸、乳酸和氨基酸，如丙氨酸(均是糖異生底物)，但也會(huì)從頭合成脂肪和甘油。過多的糖異生底物，包括葡萄糖本身，被用于重新合成甘油，再用于甘油三酯的合成[26]。

臨床和病理生理學(xué)研究[27]表明，T2DM是一種主要由過量、但可逆的、肝臟和胰腺的脂肪堆積引起的疾病。在糖尿病前期和T2DM中，胰島素抵抗是最早檢測(cè)到的異常[28]。肝臟胰島素抵抗在NAFLD引起糖尿病的機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。肝臟脂肪積聚引起胰島素抵抗，進(jìn)而決定了肝糖產(chǎn)生和空腹血糖水平，是引起糖尿病的核心機(jī)制。2019年Taylor等[29]詳細(xì)闡述了肝臟在糖尿病發(fā)生及逆轉(zhuǎn)中的機(jī)制，即肝-胰“雙循環(huán)假說(the twin-cycle hypothesis)”。根據(jù)這一假說，長期熱量攝入過多導(dǎo)致肝臟脂肪堆積，引起肝臟產(chǎn)生胰島素抵抗。胰島素抵抗使得胰島素抑制肝糖產(chǎn)生的作用減弱，空腹血糖略有升高，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌的增加。較高的胰島素水平刺激肝內(nèi)的碳水化合物轉(zhuǎn)化為肝脂肪，從而引發(fā)惡性循環(huán)。此外，肝臟脂肪過多將導(dǎo)致輸出到全身的脂肪增加，被胰腺β細(xì)胞等組織攝取。胰腺脂肪增加導(dǎo)致急性胰島素分泌功能受損，最終導(dǎo)致餐后血糖水平升高。這一過程導(dǎo)致循環(huán)中胰島素水平進(jìn)一步升高，并使得多余的碳水化合物轉(zhuǎn)化為肝脂肪更多。當(dāng)肝胰雙循環(huán)持續(xù)到一個(gè)臨界點(diǎn)時(shí)，β細(xì)胞無法產(chǎn)生足夠的胰島素來代償胰島素抵抗，就會(huì)導(dǎo)致糖尿病的突然發(fā)生。重要的是，如果去除多余的脂肪負(fù)荷，雙循環(huán)可以被逆轉(zhuǎn)，血糖可以恢復(fù)正常。

6 總結(jié)

糖尿病的防治手段盡管進(jìn)展豐富，但依然存在很大挑戰(zhàn)。在合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行強(qiáng)化干預(yù)可以達(dá)到糖尿病緩解的目的。NAFLD發(fā)生糖尿病之前，不僅可預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)生，而且隨著NAFLD的改善或消退，糖尿病得以改善或緩解。因此，NAFLD可作為糖尿病的一個(gè)“預(yù)警窗口”，提供一個(gè)早期防治糖尿病的合適時(shí)機(jī)，以降低肝臟脂肪含量為目標(biāo)的方法有望成為預(yù)防和逆轉(zhuǎn)糖尿病的良策。