連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎的研究進(jìn)展

張宇艷， 張海蓉， 張景麗， 李 瑞， 李若暢

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650032

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是由多種致病因素引起胰酶在胰腺內(nèi)激活，從而導(dǎo)致胰腺及其周圍組織炎癥水腫、出血及壞死的一種危重疾病。急性胰腺炎伴有持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭即為SAP[1]。SAP占急性胰腺炎的20%～30%，預(yù)后極差，院內(nèi)病死率達(dá)11.9%～15%[2-3]。SAP早期即可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，嚴(yán)重時(shí)可引起多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和多器官功能衰竭[4]，而MODS是導(dǎo)致SAP患者死亡的主要原因之一[5]。大量的研究資料均顯示，過早的手術(shù)治療，會(huì)因應(yīng)激反應(yīng)和手術(shù)的打擊而加重炎癥反應(yīng)，且容易誘發(fā)繼發(fā)感染。SAP患者推遲手術(shù)干預(yù)至疾病發(fā)生至少4周以后可降低病死率[6]。目前多數(shù)學(xué)者傾向于早期避免手術(shù)而應(yīng)用藥物聯(lián)合連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)技術(shù)治療SAP，可顯著提高患者存活率及明顯改善臨床預(yù)后[7]。一項(xiàng)Meta分析[8]結(jié)果顯示，CBP治療SAP的病死率明顯低于常規(guī)治療。本文對(duì)近年來有關(guān)CBP治療SAP的機(jī)制、治療模式以及治療效果作一闡述。

1 SAP的發(fā)病機(jī)制

1.1 胰酶自身消化 胰酶自身消化是SAP最基本的發(fā)病機(jī)制，氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行性加重了SAP的進(jìn)展[9]。胰酶在胰腺內(nèi)被激活后自我消化胰腺及其局部組織，引起胰腺內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞激活，進(jìn)而釋放TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)，從局部進(jìn)入血液循環(huán)的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生“瀑布樣”級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，全身過度炎癥反應(yīng)誘發(fā)SIRS。

1.2 炎癥介質(zhì)的失控性釋放 炎癥介質(zhì)的失控性釋放是病程進(jìn)展的關(guān)鍵，炎癥介質(zhì)的升高程度與SAP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。在SAP小鼠模型中，SIRS和代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)并行發(fā)展，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)，同時(shí)通過IL-18誘導(dǎo)輔助性T淋巴細(xì)胞2介導(dǎo)促炎反應(yīng)[11]。與SAP發(fā)生有關(guān)的促炎介質(zhì)包括TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、一氧化氮(NO)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板活化因子(PAF)、氧自由基；抗炎介質(zhì)包括IL-4、IL-10、TGFβ；以及核因子-κB(NF-κB)等。它們之間相互關(guān)聯(lián)，相互影響。在基因水平上對(duì)RIPK1/NF-κB/AQP8通路進(jìn)行調(diào)控，可減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[12]。

1.3 血管通透性增加 血管通透性增加引起腹膜毛細(xì)血管中大量蛋白質(zhì)滲漏至組織液，導(dǎo)致低蛋白血癥，有效血容量和血漿滲透壓均降低。

1.4 腸道菌群異位 Rychter等[13]通過建立動(dòng)物模型證實(shí)，SAP存在腸細(xì)菌以及內(nèi)毒素易位導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素作用全身，造成胰腺及遠(yuǎn)隔器官感染，激活全身免疫系統(tǒng)，促使全身炎性反應(yīng)的發(fā)生，致使患者預(yù)后差，病死率增加。

1.5 器官功能衰竭 隨著SAP病情的發(fā)展，腸麻痹、腸管上皮細(xì)胞功能障礙、腸菌和內(nèi)毒素異位引起內(nèi)毒素血癥，再次激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放因子和破壞力極強(qiáng)的彈力酶、磷脂酶 Ⅱ 以及自由基，補(bǔ)體系統(tǒng)亦有變化，這種二次打擊可造成全身性炎癥反應(yīng)和多器官功能不全，最終導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)器官功能衰竭，危及患者生命。

2 CBP治療SAP的作用機(jī)制

1960年Scrihner等[14]提出了CBP的概念，又稱為連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，是通過彌散和(或)對(duì)流、吸附機(jī)制，緩慢、連續(xù)地進(jìn)行溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化療法的統(tǒng)稱。血液凈化方法包括連續(xù)緩慢超濾過、連續(xù)靜-靜脈血液濾過(CVVH)、連續(xù)靜-靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)和其他形式的治療[15]。20世紀(jì)80年代CBP開始用于治療急性腎損傷[16]，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)，如敗血癥、胰腺炎等。

治療SAP中應(yīng)用最多的方法是CVVH。CBP通過清除SAP發(fā)展過程中過度產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、補(bǔ)體、凝血素、PAF、白三烯和激肽，以克服SIRS和CARS之間的不平衡。Wang等[17]系統(tǒng)性總結(jié)了應(yīng)用CVVH治療SAP的4項(xiàng)對(duì)照研究和7項(xiàng)自身對(duì)照研究：在CVVH治療6 h后，SAP患者IL-1、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IFNγ及TNFα較治療前明顯下降。Dai等[18]發(fā)現(xiàn)SAP并發(fā)MODS的患者，早期IL-17水平的升高，預(yù)示著住院時(shí)間延長(zhǎng)，器官衰竭、病死率升高，CVVH可顯著降低IL-17水平。一項(xiàng)有關(guān)CBP治療SAP并發(fā)MODS的研究[19]結(jié)果顯示，CBP治療組患者血清TNFα、CRP、IL-6、IL-18、PAF、NO水平均較治療前明顯降低，且治療組較對(duì)照組(內(nèi)科綜合治療)降低更為明顯(P值均<0.001)；與對(duì)照組相比，治療組的APACHE Ⅱ和MODS評(píng)分下降更為顯著(P值均<0.001)。CRRT除可調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)、酸堿度平衡維護(hù)以及代謝廢物清除之外，還具有調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、去除炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素、維持心血管穩(wěn)定和調(diào)節(jié)體溫的功能[20-21]。此外，CBP還可清除胸腔、腹腔、腸腔等多余積液，提高組織氧利用率，從而增強(qiáng)臟器功能[22]。有研究[23-24]顯示，CBP治療SAP后全血比黏度高切、血漿比黏度、血小板黏附率均低于對(duì)照組(采用常規(guī)療法)，CBP治療SAP合并MODS患者效果良好，可有效改善血液流變學(xué)，降低血清炎癥因子水平，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。

一項(xiàng)CBP治療SAP動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)[25]結(jié)果表明，高容量CVVH治療可以明顯降低SAP動(dòng)物血清中TNFα、IL-6、IL-10等炎性介質(zhì)的濃度。Yan等[10]發(fā)現(xiàn)高容量CVVH不僅能減輕間質(zhì)水腫和肺不張，還能顯著降低出血、透明膜、微血栓和全肺損傷的組織學(xué)評(píng)分。

綜上所述，CBP治療SAP的主要機(jī)制是其能快速清除患者體內(nèi)過度生成的炎癥因子、血管活性物質(zhì)等，維持體內(nèi)水電解質(zhì)平衡、改善血液流變學(xué)。但目前CBP治療SAP缺乏多中心、大樣本的研究，其治療機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。

3 CBP的治療量選擇

目前通常以超濾量為標(biāo)準(zhǔn)將CBP治療量分為4個(gè)等級(jí)：低容量<20 ml·kg-1·h-1，標(biāo)準(zhǔn)容量20～34 ml·kg-1·h-1，高容量35～50 ml·kg-1·h-1，超高容量>50 ml·kg-1·h-1。2009年一項(xiàng)大型多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RENAL研究[26]顯示，高容量與標(biāo)準(zhǔn)容量比較，兩組患者的90 d存活率并無明顯差異。2013年Uchino等[27]分析了低容量CRRT治療對(duì)臨床預(yù)后的影響，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用低容量和標(biāo)準(zhǔn)容量的患者，兩組臨床預(yù)后無明顯差別。最近一項(xiàng)研究[28]比較了標(biāo)準(zhǔn)容量和高容量CVVH治療胰腺炎伴急性腎衰竭的療效，結(jié)果顯示血清中IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、降鈣素原(PCT)和 TNFα水平在高容量CVVH治療組降低幅度高于低容量組，可見高容量CVVH清除血清炎性介質(zhì)的能力更強(qiáng)。Abulimiti等[29]發(fā)現(xiàn)高容量血液濾過(high-volume hemofiltration，HVHF)能有效降低患者的病死率和并發(fā)癥，HVHF治療組和對(duì)照組(禁食、減壓和靜脈注射生長(zhǎng)抑素等)的病死率分別為16.7%、31.8%(P<0.05)，并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.1%、40.9%(P<0.05)。低容量CBP的治療效果明顯不如高容量和標(biāo)準(zhǔn)容量，且高容量CBP治療效果更佳。

4 CBP的治療時(shí)機(jī)選擇

一旦確診為SAP，若沒有低血壓或嚴(yán)重出血傾向等禁忌，應(yīng)該盡早進(jìn)行CBP治療[30]。研究[31]發(fā)現(xiàn)在SAP患者起病48 h內(nèi)開始CBP治療，對(duì)患者病情的改善幅度要優(yōu)于48 h以后。羅建宇等[32]將48 h常規(guī)治療無效的SAP患者分為A、B兩組，兩組均采用CVVH聯(lián)合血液灌流(hemoperfusion，HP)的治療方案，A組治療時(shí)機(jī)為繼發(fā)一個(gè)器官功能障礙時(shí)，B組治療時(shí)機(jī)為繼發(fā)兩個(gè)器官功能障礙時(shí)，開始CVVH+HP治療距發(fā)病的時(shí)間A組比B組短[(69.3±5.4) h vs (89.4±6.9) h，t=11.446，P=0.000]，研究結(jié)果顯示，A組的APACHE Ⅱ評(píng)分、28 d病死率、重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、血液凈化治療總時(shí)間較B組均明顯減少，因此當(dāng)急性胰腺炎繼發(fā)一個(gè)器官功能障礙且常規(guī)治療效果不佳時(shí)應(yīng)盡早開始血液凈化治療。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)高脂血癥胰腺炎的研究[33]也發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病4～72 h內(nèi)進(jìn)行CVVH+HP治療，既能避免過早開始而過度生成促炎和抗炎細(xì)胞因子，又能最理想地改善早期出現(xiàn)的多器官功能衰竭。《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽(yáng))》[34]提出，CRRT治療SAP的指征是：伴急性腎功能衰竭，或尿量≤0.5 ml·kg-1·h-1；早期伴兩個(gè)或兩個(gè)以上器官功能障礙；SIRS伴心動(dòng)過速、呼吸急促，經(jīng)一般處理效果不明顯；伴嚴(yán)重水、電解質(zhì)紊亂；伴胰性腦病等。

綜上所述，在SAP發(fā)病4～72 h內(nèi)開始CBP治療，能有效延緩病情，改善預(yù)后，降低病死率，故有條件的醫(yī)院，且同意并能承擔(dān)CBP治療費(fèi)用的SAP患者應(yīng)盡早開始CBP治療。

5 CBP治療SAP的臨床應(yīng)用

5.1 SAP并發(fā)腹腔室間隔綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS) ACS病理生理學(xué)與SAP的炎癥反應(yīng)直接相關(guān)，胰腺炎癥引發(fā)急性胰周積液、毛細(xì)血管滲漏綜合征和麻痹性腸梗阻的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腹腔內(nèi)壓力升高。CBP靠血泵推動(dòng)血液循環(huán)，利用對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)而清除溶質(zhì)，具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、溶質(zhì)清除量大、以穩(wěn)定的速率持續(xù)慢超濾脫水的特點(diǎn)，可精確控制人體脫水量，迅速且穩(wěn)定地降低患者腹腔內(nèi)壓力。大量研究[21,35-36]發(fā)現(xiàn)，血中TNFα、IL-6、IL-8水平與腹腔內(nèi)壓力呈正相關(guān)，并指出TNFα、IL-6、IL-8可能在ACS的發(fā)展中起到重要作用，CVVH可以通過清除血中TNFα、IL-6、IL-8來減輕SAP患者的腸道、間質(zhì)水腫，從而降低腹腔內(nèi)壓力。進(jìn)一步研究[37]證實(shí)，早期CVVH治療ACS可有效降低腹內(nèi)壓，改善癥狀，促進(jìn)肝腎功能恢復(fù)，避免多器官衰竭，降低病死率；若能在ACS的早期階段應(yīng)用，可避免患者行開腹手術(shù)。2019年世界急診外科學(xué)會(huì)重癥急性胰腺炎診治指南[6]中提到，SAP并發(fā)ACS是SAP患者的手術(shù)適應(yīng)證，但首先應(yīng)采用保守方法治療ACS，如果保守方法無效，再行手術(shù)治療，且推遲手術(shù)可明顯提高患者生存率。盡管CVVH治療急性胰腺炎的效果仍存在爭(zhēng)議，但CVVH可作為SAP并發(fā)ACS患者在進(jìn)行手術(shù)之前保守治療的一個(gè)選擇。

5.2 SAP并發(fā)急性肺損傷 SAP并發(fā)急性肺損傷的概率為60%～70%，若治療不及時(shí)，會(huì)進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征，其相關(guān)病死率為25%～30%。Guo等[38]應(yīng)用CBP治療SAP伴急性肺損傷，72 h后能明顯改善患者動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)、肺動(dòng)脈血氧分壓差、呼吸頻率等通氣功能；此外還發(fā)現(xiàn)血清促炎因子TNFα及抗炎因子IL-10水平均降低，但I(xiàn)L-10/TNFα升高，IL-10可以抑制TNFα的活化并抑制過度炎癥反應(yīng)。故CBP可早期應(yīng)用于SAP并發(fā)急性肺損傷的患者。

5.3 高脂血癥重癥急性胰腺炎(hyperlipidemia-severe acute pancreatitis，HL-SAP) 隨著人們飲食習(xí)慣改變，HL-SAP的發(fā)病率逐年升高，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究[39]發(fā)現(xiàn)，早期并快速地將HL-SAP患者血清甘油三酯濃度降至<5.65 mmol/L可以阻止胰腺炎的進(jìn)一步發(fā)展。CVVH特別是HVHF被廣泛用于治療SAP，因?yàn)樗苡行宄h(huán)系統(tǒng)中過多的炎癥介質(zhì)，幫助維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而，CVVH不允許大分子通過血液過濾器，比如甘油三酯。HP能更有效地清除與蛋白質(zhì)結(jié)合的中等質(zhì)量和大質(zhì)量的分子和毒素。研究者[40]將HVHF聯(lián)合HP治療與單獨(dú)HVHF治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的全身和局部并發(fā)癥發(fā)生率并無差異，但聯(lián)合組28 d病死率、ICU住院時(shí)間，以及目標(biāo)血清的脂質(zhì)水平均較單用組低。在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[41]中，治療組采用HVHF聯(lián)合HP療法，對(duì)照組給予常規(guī)療法，結(jié)果顯示治療組的收縮壓和舒張壓較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，且心率由134.38次/min降至82.49次/min(P<0.05)，而對(duì)照組仍維持較快的心率125.45次/min，可見HVHF聯(lián)合HP可以有效改善循環(huán)；治療組甘油三酯及膽固醇均顯著降低，ICU住院時(shí)間明顯縮短。HL-SAP的治療在很大程度上依賴于早期、快速地降低血脂水平，特別是甘油三酯水平。甘油三酯的代謝產(chǎn)物為游離脂肪酸，而游離脂肪酸可以直接損傷胰腺細(xì)胞，在血液中積累引起酸中毒，加快胰蛋白酶原的活化，增加血液黏稠度，損傷血管內(nèi)皮等，加重病情。血漿置換的早期降脂效果優(yōu)于降脂藥物，HVHF聯(lián)合HP療法可以作為HL-SAP患者的一項(xiàng)優(yōu)先選擇。

5.4 妊娠合并SAP 一項(xiàng)納入85例妊娠合并SAP患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[42]中，觀察組選擇CVVH，對(duì)照組采取常規(guī)治療，結(jié)果顯示兩組孕婦及胎兒的病死率并無顯著差異，但觀察組患者血清PCT、CRP、TNFα、IL-6和IL-8水平均顯著低于對(duì)照組(P值均<0.05)。CBP能夠有效治療妊娠合并SAP，幫助患者平穩(wěn)度過急性期，改善病情，但是能否提高生存率及其安全性還有待進(jìn)一步的探究。

6 CBP治療SAP的局限及前景

CBP可能對(duì)改善單核細(xì)胞的分泌、炎癥介質(zhì)的清除以及免疫平衡重建有很大的益處，但也存在一些局限性。應(yīng)用CBP治療存在加快體內(nèi)藥物代謝、營(yíng)養(yǎng)流失、激活凝血系統(tǒng)等風(fēng)險(xiǎn)[43]。在SAP患者中，有效的循環(huán)血液量通常較低，而早期血液凈化療法所消除的過度熱量可能導(dǎo)致代謝性酸中毒和凝血[44]。值得注意的是，CBP需要留置大靜脈置管，增加了血源性感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前血液凈化濾過膜材料的選擇也是一大難題。選擇膜材料不僅要考慮其去除炎癥因子的能力，還要考慮臨床治療中白蛋白的丟失，加之濾過膜是直接與人體血液相接觸，生物相容性也需著重考慮。國(guó)內(nèi)和國(guó)外實(shí)驗(yàn)室通過不同的新技術(shù)提高了濾過膜的生物相容性，使之能抑制血小板黏附和聚集，抑制補(bǔ)體成分3a和補(bǔ)體成分5a活化[45-46]，但分子結(jié)構(gòu)上具有羧基、羥基和磺基3種不同官能團(tuán)的聚氨酯及通過N-叔丁基酰胺和β-環(huán)糊精的自組裝來修飾原始聚醚砜膜形成的改性聚醚砜膜這兩個(gè)新材料能否應(yīng)用于臨床及其有效性、安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。且目前濾過膜對(duì)于炎癥因子及抗炎因子的選擇性欠佳，有待進(jìn)一步研究。

雖然CBP能否降低SAP患者病死率尚存在爭(zhēng)議，但其對(duì)HL-SAP，并發(fā)MODS、ACS的SAP患者的治療效果顯著，能有效降低血清炎癥因子、血脂水平，改善循環(huán)，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。該治療領(lǐng)域已引起醫(yī)療界越來越多學(xué)者的關(guān)注，具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。目前臨床研究異質(zhì)性較大，尚需更多大樣本、多中心的研究為臨床工作者提供有力的臨床證據(jù)。