肌肉減少癥與肝性腦病的關(guān)系及診療進(jìn)展

李建宏， 姚 佳， 原麗莉

1 山西醫(yī)科大學(xué)附屬白求恩醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030032； 2 山西白求恩醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030032

肌肉減少癥是以骨骼肌質(zhì)量減少及其功能減退為主要特征的一種進(jìn)展性和廣泛性的骨骼肌疾病，是肝病營(yíng)養(yǎng)不良的組成部分，亦是肝硬化導(dǎo)致的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致生存率下降、生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重影響肝病患者的預(yù)后。肌肉減少癥既往被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的老年病，但最近有研究發(fā)現(xiàn)它是一種進(jìn)行性疾病，往往與多系統(tǒng)疾病有關(guān)。肌肉減少癥是肝硬化的一個(gè)常見(jiàn)特征，肌肉質(zhì)量和功能的喪失是其發(fā)病和死亡的原因之一[1]。肌肉減少癥和肝性腦病存在某種特定的聯(lián)系，肌肉質(zhì)量及力量減低可以增加肝性腦病的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)肝性腦病也加重了骨骼肌肉進(jìn)一步減少，究其原因目前尚未有明確定論。肝硬化肌肉減少癥目前還沒(méi)有明確的治療方法，因此通過(guò)了解肌肉減少癥與肝性腦病的關(guān)系，早期臨床干預(yù)，從而改善患者預(yù)后，減少并發(fā)癥發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1 肌肉減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其與肝性腦病的關(guān)系

肌肉減少癥主要以肌肉力量減低，骨骼肌質(zhì)量和數(shù)量下降，軀體活動(dòng)能力下降為特點(diǎn)的一種綜合征，常見(jiàn)于老年、各類慢性疾病、衰弱和惡液質(zhì)人群[2]。肌肉減少癥至今已經(jīng)有20多年的研究，雖在定義、發(fā)病機(jī)制、診斷、檢測(cè)方法和治療方面都有一定的成果，但是對(duì)于肌肉減少癥的檢測(cè)方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。參照2018年修訂后的歐洲肌肉減少癥共識(shí)[3]的定義和診斷，肌力是目前衡量肌肉功能的可靠指標(biāo)。

隨著肌肉質(zhì)量評(píng)估儀器和方法的發(fā)展和完善，CT或MRI是目前衡量肌肉減少癥的最準(zhǔn)確的指標(biāo)，是測(cè)量骨骼肌質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)[4-6]。雖然CT檢查具有放射性，但是肝硬化患者目前常規(guī)行腹部CT檢查用來(lái)評(píng)估疾病狀況和排除癌變[7]，CT評(píng)估肝硬化患者骨骼肌質(zhì)量(體積)具有可行性。同時(shí)，隨著人們生活質(zhì)量的提高，臨床輔助檢查應(yīng)用CT 或MRI的普遍，測(cè)量第3腰椎間盤(pán)(L3)層面的肌肉橫截面積 (cross-sectional area,CSA)[8]作為測(cè)定人體骨骼肌質(zhì)量的常用方法，一般將測(cè)量結(jié)果小于同種族同性別青年人平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以上作為骨骼肌減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(肌肉指數(shù))采用CT檢測(cè)肝硬化患者L3層面的肌肉橫截面積/身高的平方(cm2/m2)來(lái)描述，以男性L3骨骼肌質(zhì)量指數(shù)≤52.4 cm2/m2,女性L3骨骼肌質(zhì)量指數(shù)≤38.5 cm2/m2,作為診斷肌肉減少癥的參考值[11]。采用第3腰椎骨骼肌質(zhì)量指數(shù)診斷評(píng)估肝硬化患者肌肉質(zhì)量，這樣可以通過(guò)客觀計(jì)數(shù)資料更加準(zhǔn)確的衡量骨骼肌肉減少癥。但目前研究階段暫未對(duì)肌肉減少癥的嚴(yán)重程度具體分型，在未來(lái)有待進(jìn)一步研究。

目前已知關(guān)于肌肉減少癥的病因主要是炎癥、低活動(dòng)量、低蛋白攝入和年齡[2]，而這些因素在肝硬化患者中均有，因此推斷肝硬化患者中也存在肌肉減少癥。當(dāng)肝功能失代償時(shí)，肝臟對(duì)血清中氨的清除能力減弱，血氨濃度增加，游離性血氨更容易透過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘發(fā)肝性腦病。高氨血癥與炎癥介質(zhì)相互作用促進(jìn)肝性腦病的發(fā)生發(fā)展[12]。正常情況下機(jī)體降解氨的主要器官是肝臟和肌肉組織。肝硬化患者血氨的主要來(lái)源是由飲食中的含氮產(chǎn)物、腸道中尿素和蛋白質(zhì)通過(guò)腸道細(xì)菌無(wú)氧酵解以及谷氨酰胺通過(guò)谷氨酰胺酶在小腸中脫氨而產(chǎn)生的[13]，其中以具有脲酶的細(xì)菌為主，如腸桿菌科[1,13]。因此，腸道微生物的各種相互作用可以在肝性腦病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14-15]。

肝衰竭發(fā)生時(shí)，肝臟降解血氨能力減低，此時(shí)由于骨骼肌組織體積及質(zhì)量較大，成為氨解毒的主要器官，在治療肝衰竭其中肌肉中谷氨酰胺合成酶成為這一代謝過(guò)程中的一種重要酶[1]。在谷氨酰胺合成酶作用下將血清中的谷氨酰鹽通過(guò)氨化作用生成谷氨酰[16], 是除肝臟以外，另一種清除氨的重要途徑。肌肉中存儲(chǔ)谷氨酰胺合成酶可發(fā)揮重要代償作用[17]，說(shuō)明骨骼肌在肝功能失代償時(shí)血氨的代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Chang等[18]發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺在肝衰竭患者中具有重要作用。肌肉體積的下降阻礙了氨解毒的替代途徑，當(dāng)肝硬化患者伴有肌肉減少癥時(shí)，血氨清除能力低下導(dǎo)致血氨高濃度的風(fēng)險(xiǎn)增加，提高肝性腦病發(fā)病率。

肌肉組織在氨代謝中起重要作用，肌肉質(zhì)量和數(shù)量減少與肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16]。雖然骨骼肌減少和肝性腦病的發(fā)展之間是否存在直接的生物學(xué)聯(lián)系尚不清楚，但肌肉組織可將血氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，這一過(guò)程對(duì)肝性腦病患者的血氨清除具有重要作用。因此在肝功能不全的患者中，如果全身肌肉體積及肌肉質(zhì)量降低，降低了清除血氨的替代途徑，可間接導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生。對(duì)此，可以通過(guò)增加肌肉質(zhì)量或控制血氨濃度減少肝性腦病的發(fā)生。

2 治療

肝硬化患者大多伴有營(yíng)養(yǎng)不良，肌肉減少癥是其重要的表現(xiàn)形式，影響肝性腦病患者的預(yù)后，因此對(duì)這些患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行早期評(píng)估十分必要[19]，現(xiàn)階段臨床對(duì)于肌肉減少癥的治療主要是加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)和能量供應(yīng)及運(yùn)動(dòng)管理[20]。

2.1 降低血氨水平 肝硬化患者口服不可吸收雙糖和抗生素可以降低氨，減少及抑制腸道產(chǎn)生氨。乳果糖是目前治療肝性腦病降低血氨濃度常用的不可吸收雙糖，不良反應(yīng)少，在一定程度上可降低肝性腦病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低肝臟和骨骼肌清除血氨代償性負(fù)荷；營(yíng)造酸性腸道環(huán)境，可抑制腸道有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，有利于腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，增加營(yíng)養(yǎng)的攝取率，改善負(fù)氮平衡狀態(tài)，有利于肌肉質(zhì)量恢復(fù)；乳果糖的通便和導(dǎo)瀉作用可減少消化道出血事件發(fā)生，降低肝性腦病的發(fā)生率。同時(shí)，抗生素的應(yīng)用可抑制腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌生長(zhǎng)，從而減少腸道細(xì)菌產(chǎn)氨，因此預(yù)防性地使用抗生素一定程度上可以防止感染誘發(fā)的肝性腦病[12，21]。

2.2 支鏈氨基酸的補(bǔ)充與營(yíng)養(yǎng)支持 肝性腦病患者存在嚴(yán)重的氨基酸失衡，尤其是支鏈氨基酸的消耗，可以通過(guò)適當(dāng)補(bǔ)充支鏈氨基酸來(lái)改善肝性腦病預(yù)后[13]。支鏈氨基酸在大腦和肌肉中合成谷氨酰胺,促進(jìn)氨的解毒代謝，還可以減少過(guò)多的芳香族氨基酸進(jìn)入大腦[12]。因此，飲食中添加支鏈氨基酸可以降低肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)，增加肌肉質(zhì)量[1]。研究[22]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充支鏈氨基酸可改善患者的低蛋白血癥，改善肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間和提高生存質(zhì)量。Tajiri等[23]發(fā)現(xiàn)口服支鏈氨基酸對(duì)肝性腦病是有益的，雖不能減少肝性腦病的復(fù)發(fā)，但可以預(yù)防肝性腦病的發(fā)生和恢復(fù)肌肉質(zhì)量減少。因此，肝性腦病患者適當(dāng)在飲食中補(bǔ)充蛋白質(zhì),尤其是支鏈氨基酸的攝入尤為重要，降低血氨的同時(shí)改善肌肉質(zhì)量，可預(yù)防肝性腦病的發(fā)生及延緩肌肉減少癥的進(jìn)展，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

2.3 維生素D的補(bǔ)充 研究[23]發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的證據(jù)表明維生素D水平與骨骼肌減少癥密切相關(guān)，血清25-OH-維生素D低的人群發(fā)生肌肉減少癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。每日補(bǔ)充800 IU維生素D,持續(xù) 2～12個(gè)月后,下肢肌肉力量能明顯增強(qiáng)[2]，表明補(bǔ)充維生素D能改善肌肉功能和力量,預(yù)防骨質(zhì)疏松，提高肌肉質(zhì)量。維生素D水平低與肌肉質(zhì)量低、肌肉功能差有關(guān)，并預(yù)示著更嚴(yán)重的肌肉損失和殘疾發(fā)生率[24]。因此，在加強(qiáng)患者營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給的基礎(chǔ)上，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D也可以在一定程度上改善肌肉減少癥。

2.4 并發(fā)癥的防治 肝硬化患者的生活質(zhì)量較低，由于肌肉質(zhì)量的損失或收縮功能受損，從而限制了活動(dòng)度，增加了其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[25]。肌肉減少可引起全身骨骼肌質(zhì)量和力量減少，從而影響膈肌運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致肺部墜積性肺炎等并發(fā)癥，感染加重導(dǎo)致膿毒癥，加速了機(jī)體能量的消耗，也是誘發(fā)肝性腦病的主要原因之一。Chang等[18]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加可導(dǎo)致肝硬化合并骨骼肌減少癥患者的生存率降低。Bajaj[26]比較了服用和未服用利福昔明的肝硬化患者病情進(jìn)展情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用利福昔明病情進(jìn)展較慢，而未服用利福昔明的患者則表現(xiàn)為認(rèn)知能力較差，全身炎癥反應(yīng)和毒血癥的發(fā)生率較高。因此，感染的控制可減少機(jī)體快速的能量消耗，減少肌肉的分解代謝，有利于骨骼肌質(zhì)量的恢復(fù)。

此外，肝硬化門(mén)靜脈高壓引起的腹水及胃腸瘀血是導(dǎo)致肌肉減少癥及肝性腦病發(fā)生率升高的重要因素，其加重可降低腸道對(duì)碳水化合物的吸收，進(jìn)一步加重營(yíng)養(yǎng)不良和肌肉萎縮。Vidot等[27]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)的鼻胃營(yíng)養(yǎng)管飼補(bǔ)充治療有助于減少腹水和穿刺時(shí)的需要量，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況；該方法營(yíng)養(yǎng)支持還減少了患者因惡心嗆咳引起的呼吸道誤吸導(dǎo)致的肺部感染。

2.5 運(yùn)動(dòng)管理 老年人及惡液質(zhì)患者由于活動(dòng)減少及長(zhǎng)期臥床，缺乏活動(dòng)加快了肌肉萎縮，而肌肉減少癥出現(xiàn)后身體活動(dòng)能力降低，機(jī)體活動(dòng)耐力和力量下降，有效鍛煉喪失，形成惡性循環(huán)，是導(dǎo)致肌肉減少癥的主要原因之一。通過(guò)對(duì)生活方式干預(yù)可有效預(yù)防骨骼肌減少癥[28]。對(duì)于老年患者，適度的抗阻力訓(xùn)練可以預(yù)防骨骼肌減少癥，增加骨骼肌質(zhì)量。肝硬化患者適度有氧運(yùn)動(dòng)可增加肌肉質(zhì)量，改善機(jī)體功能[22]。

3 小結(jié)

在肝硬化患者中，骨骼肌減少與肝性腦病顯著相關(guān)，但高血氨癥可能不是連接這兩種疾病的唯一機(jī)制。肌肉減少癥和肝性腦病有可能是肝功能低下共同作用的結(jié)果，但目前還沒(méi)有充分證據(jù)來(lái)說(shuō)明這一情況，需要在未來(lái)的研究中繼續(xù)探索。但對(duì)于肝性腦病和肌肉減少癥的認(rèn)識(shí)，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充在改善預(yù)后方面并非一貫有效，目前治療主要以營(yíng)養(yǎng)支持與抗阻運(yùn)動(dòng)為主，長(zhǎng)期服用支鏈氨基酸是預(yù)防和治療肝硬化骨骼肌減少癥的有希望的療法。在未來(lái)的研究中需繼續(xù)探索清除氨的新方法和積極開(kāi)展肌肉減少癥機(jī)制及防治方面研究，對(duì)肝硬化患者早期篩查和早期治療，延緩和防止肌肉減少,增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和力量,從而減少和預(yù)防肝性腦病的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量和機(jī)體功能。