非酒精性脂肪性肝病是糖尿病的并發(fā)癥嗎？

卞 華， 高 鑫

1 復旦大學附屬中山醫(yī)院 內分泌科， 上海 200032； 2 復旦大學代謝病研究所， 上海 200032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化[1]。NAFLD雖然是一種肝臟疾病，但近些年越來越受到內分泌學界的重視。眾所周知，NAFLD被簡稱為“代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)”，與肥胖、2型糖尿病(T2DM)、脂代謝紊亂、胰島素抵抗息息相關，是心血管疾病(CVD)的預測因素[2]，但是臨床上缺乏對合并T2DM的NAFLD的足夠認知。T2DM會使NAFLD的病情惡化，使得NASH更嚴重，纖維化持續(xù)性進展，肝細胞癌(HCC)發(fā)病率更高[3-6]。NAFLD和T2DM并存導致更糟糕的糖脂代謝狀況、更高的心血管風險和嚴重的肝臟后果[7]。NAFLD在一定意義上可以作為糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，但與其他糖尿病慢性并發(fā)癥不同，其尚未被充分認識，尤其是在內分泌科和基層內科醫(yī)師的臨床實踐中經(jīng)常被忽視，亟需我們關注和重視NAFLD也作為T2DM的并發(fā)癥，應給予積極的評估和治療。

1 T2DM與NAFLD并存的流行病學

1980年， Ludwig等[8]首先對20例糖尿病及高脂血癥的肥胖女性患者進行肝臟病理活檢，發(fā)現(xiàn)其伴隨的NAFLD存在炎癥、纖維化，而肝酶僅輕度改變，特別提出NASH此獨立病名的觀念，隨后1986年Schaffner提出NAFLD的概念，揭示了NAFLD與糖尿病的密切關系。流行病學調查顯示，NAFLD在一般人群中患病率為20%～30%，而在T2DM人群中脂肪肝的伴隨率高達57%～80%[2]。既往研究[9]顯示，無論采用ALT、CT、超聲或者肝臟磁共振波譜等不同方法診斷NAFLD，T2DM患者中NAFLD的患病率均較普通人群至少高1倍。反之，NAFLD也增加了糖尿病的發(fā)生風險，作者課題組對既往無糖尿病史的NAFLD患者進行糖耐量篩查，發(fā)現(xiàn)有43.2%存在糖代謝異常，明顯高于對照組的12.5 %[10]。前瞻性研究[11]發(fā)現(xiàn)，采用超聲或病理診斷，基線NAFLD患者隨訪后T2DM發(fā)生風險是普通人群的1.51～5.5倍。已有多項流行病學研究證實，NAFLD/NASH的逆轉或將避免或減少T2DM的發(fā)生風險。即使NAFLD的短暫緩解也會降低發(fā)生糖尿病的風險。有研究[12]數(shù)據(jù)表明，在10年內，NAFLD改善和NAFLD持續(xù)存在的患者T2DM發(fā)生率分別為6.4%和17.8%。Cho等[13]發(fā)現(xiàn)，在5年中位隨訪期間，與沒有NAFLD的患者相比，已治愈的NAFLD患者發(fā)生糖尿病的風險并未增加。這些流行病學研究結果均強烈提示T2DM與NAFLD常常并存。

2 糖尿病促進NAFLD進展至不良肝病結局

NAFLD和T2DM存在共同的土壤，糖尿病通過特殊的病理機制及相互關聯(lián)的代謝通路，加快了NAFLD進展為NASH、纖維化的步伐。較非糖尿病患者而言，糖尿病患者易發(fā)生NASH、肝纖維化和肝硬化，甚至肝癌。美國一項衛(wèi)生系統(tǒng)的大型NAFLD隊列(n=18 754)評估[14]顯示，與非糖尿病的NAFLD患者相比，T2DM患者的肝臟疾病進展風險接近2倍。中國一項涵蓋50萬人的大規(guī)模流行病學調查[15]，同樣證實了這一令人擔憂的結果。肝臟病理活檢是評估肝臟炎癥和纖維化的“金標準”，既往幾項小樣本肝臟病理研究[16-17]顯示，伴有T2DM的NAFLD患者NASH的檢出率高達63%～87%，而22%～89%的患者存在肝纖維化，較非T2DM明顯增高。作者課題組[4]對221例伴有T2DM的NAFLD患者進行肝臟病理活檢，發(fā)現(xiàn)T2DM中96.1%罹患NASH，56.5%存在進展性肝纖維化，校正影響炎癥、纖維化的因素后，T2DM組NASH風險是非糖尿病組7.349倍[95%可信區(qū)間 (95%CI)：2.061～26.206,P=0.001]，進展性肝纖維化的風險為2.296倍 (95%CI：1.127～4.680,P=0.022)，這是迄今為止亞裔人群最大樣本采用肝臟病理活檢評估糖尿病患者NAFLD嚴重程度的研究，相關結果已在近期發(fā)表于Endocr Pract上。前瞻性研究也得出了類似的結論， Adams等[18]發(fā)現(xiàn)，平均隨訪(3.2±3.0)年后，糖尿病是進展性纖維化和肝硬化獨立危險因素，比非糖尿病患者高出2倍。其他研究[19]表明，T2DM增加了NAFLD患者肝臟相關性死亡10倍，全因死亡2.2～3.3倍。更有甚者，不僅T2DM是NASH的危險因子，糖尿病家族史也是NASH和肝纖維化的危險因子，比值比(OR)分別為1.34及1.38[20]。

同樣，既往研究也發(fā)現(xiàn)了T2DM、肝硬化和肝癌之間的聯(lián)系。流行病學研究[21]顯示，糖尿病患者的肝硬化和肝癌的患病率增加2～4倍。近期發(fā)表的一項回顧性隊列研究[5]，對2004年-2013年在蘇格蘭被確診為T2DM的134 368例患者平均隨訪4.7年，NAFLD患者患HCC的風險高達19.12 (95%CI：11.71～31.2)。胰島素抵抗是T2DM患者發(fā)生HCC的危險因素。NASH是T2DM和HCC之間的連接橋梁。目前，NASH是美國中年人中HCC第三大危險因子[22]，但是較其他原因導致的慢性肝臟疾病尚缺乏監(jiān)管。

然而，即使在NASH或肝硬化患者中肝酶ALT、AST也大多是正常的[23]，成像技術不能充分評估肝細胞壞死或炎癥，且因為缺乏臨床癥狀，具有隱匿性。目前隱源性肝硬化(常由未診斷的NASH引起)已經(jīng)成為肝移植的主要原因[6]。一些生物標志物及無創(chuàng)評分系統(tǒng)被用來評判肝臟的炎癥、纖維化，但均不能有效的評估NASH，對纖維化的評判只有在較嚴重的情況下(≥F3)有較好的作用。Bril等[24]認為生物標志物如CK18等和評分系統(tǒng)對伴有T2DM的NASH診斷效率甚至低于ALT。而PRO-C3、AST、評分系統(tǒng)在糖尿病中只有對嚴重的纖維化才有一定的診斷價值，沒有一種方法明顯優(yōu)于AST。影像學檢查中瞬時彈性成像能更好地檢測到肝硬化(F4)，而不是進展性肝纖維化(F3)。所以，目前肝臟病理活檢依然是明確是否存在NASH及其嚴重程度的唯一有效方法，沒有一項無創(chuàng)的檢查可以替代。伴有糖代謝異常的NAFLD患者即使在肝酶正常時指南也推薦給予肝臟病理活檢，尤其是在NFS評分>0.676，肝硬度值>9.6時[2]。由于大多數(shù)醫(yī)師對該病認識的局限性，在T2DM中NASH的診斷往往被漏診或診斷的過晚，以至于發(fā)生終末期肝臟疾病及代謝紊亂導致的嚴重后果如心腦血管疾病等，導致生存率明顯下降，醫(yī)療費用上升。

3 糖尿病合并NAFLD使代謝紊亂進一步惡化

T2DM患者的代謝紊亂狀況與NAFLD非常相似，其共存對代謝紊亂有交互促進作用，危害甚至超出肝臟相關的不良結局。T2DM患者合并NAFLD常伴有糖代謝進一步惡化，糖尿病難以控制，并需要更多的降糖藥物治療[25]。這可能是胰島素抑制肝葡萄糖生成能力降低的結果。越來越多的流行病學證據(jù)證明， NAFLD的存在和嚴重程度與糖尿病的慢性大血管(主要是CVD)和微血管[主要是慢性腎臟病(CKD) ]并發(fā)癥的風險之間存在很強的相關性[26]。NAFLD使胰島素抵抗加重，促使致動脈粥樣硬化血脂譜，并導致促炎、促凝和促動脈粥樣硬化因子的釋放，這些因子在糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)展中起到一定作用。以往的相關研究[26-27]發(fā)現(xiàn)，NAFLD可促進CVD事件的發(fā)生率(冠狀動脈斑塊、經(jīng)冠脈造影證實的冠狀動脈疾病的嚴重程度，亞臨床心肌重塑和功能障礙、心臟瓣膜疾病和心律失常等)升高，且與傳統(tǒng)的CVD危險因素無關。近期的一項Meta分析[28]納入了近3.4萬例T2DM患者和非T2DM患者，隨訪平均6.9年，NAFLD使CVD事件增加近65%(OR=1.64,95%CI：1.3～2.1)，并且隨著NAFLD嚴重程度加重，風險進一步增加(OR=2.58, 95%CI：1.8～3.8)。然而，NAFLD是CVD的獨立危險因素，還是僅僅是一種具有共同病因的單獨疾病仍有爭議，尚需要進一步高質量的研究支持。

另一個值得關注的問題， NAFLD是否會惡化發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥。關于NAFLD和微血管并發(fā)癥的研究資料尚有限。一項針對T2DM的研究[29](n=1760)顯示，與非NAFLD患者相比，NAFLD患者CKD(估算的腎小球濾過率<60 ml·min-1·1.73m-2或蛋白尿)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(增殖性或需要激光治療)風險增加了近2倍，且獨立于糖尿病或其他傳統(tǒng)CKD危險因素，隨訪6.5年后，CKD的風險在NAFLD組是非NAFLD組的1.49倍。關于NAFLD對T2DM周圍神經(jīng)病變的作用方面的研究十分罕見，且結果相互矛盾[30]。盡管越來越多的證據(jù)表明NAFLD與T2DM CKD和其他微血管并發(fā)癥的長期風險有關，需要對不同種族人群進行更多的前瞻性研究證實。

4 NAFLD/NASH作為T2DM并發(fā)癥的依據(jù)

NAFLD與T2DM存在共同的土壤，密切關聯(lián)，兩者存在共同的發(fā)病機制，可能包括：遺傳因素，胰島素抵抗，脂肪組織功能失調 (脂毒性)，慢性高血糖所致的糖毒性、腸道菌群改變等[31-32]。其機制尚未完全闡明，NAFLD由肝內TG積聚所致，是多種因素共同作用的結果。包括脂肪組織脂肪分解釋放游離脂肪酸(free fatty acids, FFAs)增加，碳水化合物在肝臟中從頭合成FFAs 增加，酯化儲存TG增多，或從飲食中提取TG增多。其中，來自脂肪組織的FFAs是最重要的來源，相當于總量的60%～70%。在胰島素抵抗的情況下(繼發(fā)于肥胖、遺傳易感性或其他因素)，脂肪組織中的脂肪分解增加，導致FFAs釋放進入循環(huán)增加。FFAs的過度分泌進而導致脂毒性，從而引起細胞功能障礙和(或)死亡。異位脂肪堆積與胰島素抑制肝葡萄糖生成減弱和骨骼肌葡萄糖吸收的減少促進了高血糖的發(fā)生，進而產生高胰島素血癥，高胰島素血癥強有力的促進脂肪從頭合成，從而激發(fā)了反饋循環(huán)(即脂肪變性導致高血糖和高胰島素血癥，進一步惡化脂肪變性)。雖然TG以極低密度脂蛋白膽固醇的形式轉運出肝臟代償增多，線粒體中脂肪酸氧化的慢性增加，但是不能完全平衡過多的FFAs內流，導致線粒體功能障礙和毒性脂質產物的積聚。線粒體功能障礙可觸發(fā)肝細胞炎癥通路和巨噬細胞(Kupffer細胞)的募集和激活。另外，高血糖所致的糖毒性改變肝細胞微環(huán)境，糖基化終產物可直接激活Kupffer細胞和肝星狀細胞 (兩者都有針對糖基化終產物的受體)，高果糖飲食激活脂肪從頭合成途徑與上調炎癥途徑(JNK/c-Jun信號通路)，這些都促進肝臟炎癥和纖維化的發(fā)生發(fā)展[31-32]。

由于存在共同發(fā)病機制，NAFLD和T2DM互為促進因素，并存在共同的轉歸。如前所述，一方面，NAFLD促進了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，使糖尿病發(fā)生的風險高出2倍以上，而即使NAFLD的短暫緩解也可降低發(fā)生糖尿病的風險。另一方面，T2DM的存在使NAFLD患病率明顯增高，較普通人群增高至少1倍。糖尿病的存在與更快的進展到NASH和進展性纖維化有關。上述前瞻性研究和橫斷面研究均提示T2DM患者存在肝臟不良的結局，HCC發(fā)病率增加。此外，T2DM和NAFLD并存會導致更糟糕的代謝狀況、促使血糖難以控制、致動脈粥樣硬化的血脂譜、更高的CVD風險、更嚴重的微血管并發(fā)癥等。有研究[6]預測，未來20年，美國將有1820萬人患有T2DM和NAFLD，其中640萬人患有NASH。由于T2DM促進了NAFLD不良肝病結局，NASH和T2DM將可能導致6.49萬例患者行肝移植手術(占估計總肝移植手術的29%)，81.2萬例與肝臟相關的死亡，失代償期肝硬化患者127萬人年，肝癌患者47.9萬人年，伴有NAFLD的糖尿病的CVD、CKD等并發(fā)癥發(fā)生風險增加，137萬人年將死于CVD，給社會帶來沉重的醫(yī)療及經(jīng)濟負擔。這些支持了NAFLD/NASH應被視為T2DM并發(fā)癥的觀點，并應得以重視，給予積極篩查和診治。

5 對內分泌專業(yè)醫(yī)生臨床工作的意義

我國是糖尿病大國， 18歲及以上成人糖尿病患病率已高達11.6%，患者總數(shù)達1.14億，其中有相當數(shù)量的患者已經(jīng)患有NASH。然而，只有少數(shù)患者被診斷和接受治療。原因主要有臨床醫(yī)生和患者沒有意識到NASH是一種潛在的嚴重疾病；采用的診斷試驗(如轉氨酶或肝臟普通超聲)敏感性低而漏診；對包括T2DM 在內的NASH高風險患者極少采用指南推薦的肝活檢來確診是否存在NASH及纖維化；醫(yī)生和患者對減肥和藥物治療可能逆轉NASH缺乏認識。2019年美國糖尿病學會指南首次建議在轉氨酶升高和(或)存在脂肪肝的糖尿病前期或T2DM患者中進行肝纖維化篩查。Bril等[9]專家建議：對每位糖代謝異?；颊哌M行ALT及肝臟超聲檢測；如有異常，排除其他肝臟疾病后，應積極評估肝纖維化(采用磁共振彈性成像、超聲彈性成像或纖維化標志物)；即使ALT或超聲正常，如果存在糖尿病病程長(>10年)、脂肪變性證據(jù)、HbA1c≥8.5%、TG≥250 mg/dl，及易感基因者也建議采用上述方法積極評估肝纖維化。評估結果為纖維化低風險者建議定期隨訪；中風險者建議肝臟病理活檢明確是否存在NASH，若無NASH者建議定期隨訪，有NASH者給予生活方式干預及藥物治療；高風險者可考慮肝臟病理活檢，并給予生活方式干預及藥物治療。

6 伴有糖代謝異常NAFLD的治療

生活方式干預是伴有糖代謝異常NAFLD的治療的基礎[2]。除了生活方式干預外，鑒于胰島素抵抗是NAFLD主要發(fā)病機制之一，因此改善胰島素抵抗的藥物成為NAFLD(尤其是NASH)治療最有前景的藥物。這些藥物主要為降糖藥物，糖代謝正常者往往因超適應證難以使用，而伴有糖代謝異常者是適用人群，這也是此類患者在內分泌科診治的優(yōu)勢所在。

隨機對照試驗研究[31]顯示，吡格列酮可以降低肝臟脂肪含量，改善糖脂代謝紊亂和NAFLD組織學特征，延緩肝纖維化進展。二甲雙胍雖然是T2DM基礎用藥，但是對NASH的組織學改變呈中性結果。GLP-1受體激動劑可能對改善NAFLD/NASH有效，可以使肝臟脂肪含量降低，NASH緩解率增加，延緩肝纖維化的進展，但均樣本量較小，值得進一步探索[31]。與之相反，DPP-4抑制劑的研究報告結果大部分顯示中性。SGLT2抑制劑可以降低體質量，對NAFLD可能有效，目前相關研究尚處于起步階段，為數(shù)不多的隨機對照試驗研究大部分顯示其可以降低肝臟脂肪含量[31]。因此，目前吡格列酮是唯一納入NASH治療指南的糖尿病藥物?？紤]到吡格列酮、GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑可減少CVD(NASH患者的主要死亡原因)，未來的研究應探索它們單獨或聯(lián)合作用以改善T2DM和NASH，同時降低心臟代謝風險[9,31,33]。

伴有糖代謝異常的NASH患者治療包括兩方面：一方面是針對NASH的治療，應首選生活方式干預，使體質量下降8%～10%，未達標者，可給予減肥藥物治療或代謝手術治療。藥物治療中吡格列酮為NASH的一線用藥，若無改善選擇二線方案。另一方面需要控制其他心血管危險因素，包括血糖、血壓、血脂。其中二甲雙胍為降糖的一線用藥，如果上述指標未達標建議加用吡格列酮、GLP-1受體激動劑或SGLT-2抑制劑。首選血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物控制血壓。他汀類藥物為調脂治療一線用藥，若TG升高，HDL-C降低，則在他汀類藥物基礎上加用貝特類藥物[9]。

總之，現(xiàn)有的臨床證據(jù)均證實合并糖尿病的NAFLD患者可能更容易發(fā)生進展性肝病，而NAFLD也促使糖尿病的代謝紊亂進一步惡化。目前的臨床工作中，提示我們不僅需要關注T2DM患者的代謝狀況和急慢性并發(fā)癥，而且對T2DM合并NAFLD患者的肝病狀態(tài)及結局同樣值得重視，NAFLD在某種意義上應該被認為是T2DM并發(fā)癥。我國是糖尿病大國，由于NAFLD具有可逆性，所以針對這一人群采取積極有效的措施具有重要意義。