外周NK/T細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)患者免疫治療后誘發(fā)2型糖尿病個(gè)案報(bào)道

曾強(qiáng)興，歐陽(yáng)偉煒*，黃 燁，卿道平，胡偉杰，吳 曼，李 敏，羅 娟，李婕衡，陳浪浪

（1.貴州省腫瘤醫(yī)院I期臨床研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550003；2.貴州省腫瘤醫(yī)院GCP機(jī)構(gòu)辦公室，貴州 貴陽(yáng) 550003；3.貴州信邦醫(yī)療投資管理有限公司，貴州 貴陽(yáng) 550018）

1 臨床資料

患者，女性，52歲。19+年前因間斷性流膿血涕伴頭痛，行鼻咽部活檢術(shù)后報(bào)告示：“彌漫型非霍奇金氏淋巴瘤（T細(xì)胞性）”。于2000年3月至2000年9月行CHOP方案化療6個(gè)周期：CTX 6000 mg+ADM 420 mg+VCR 12 mg+PRED 3000 mg，療效評(píng)價(jià)為CR（完全緩解）。2000年5月～2000年6月放療：鼻咽部左右照射：50GY+頸部前切照射40GY+頸部垂照射10GY，療效評(píng)價(jià)：CR（完全緩解）。2001年3月出現(xiàn)左側(cè)大腿內(nèi)側(cè)中段10×7×1 cm質(zhì)硬腫塊，左腹股溝淋巴結(jié)1×1 cm淋巴結(jié)1枚。2001年4月計(jì)劃行6周期MINE方案化療，因微波皮膚損傷實(shí)際行2周期MINE方案化療（具體劑量不詳），2001年4月行左側(cè)腿部放療40GY。療效評(píng)價(jià)：CR（完全緩解）。每年定期隨訪無(wú)特殊。于2019年3月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)鼻背部腫脹、鼻塞伴濃涕，行鼻咽CT示：鼻部左側(cè)壁軟組織增厚：淋巴瘤復(fù)發(fā)。行鼻咽鏡病理活檢示：左側(cè)鼻腔腫物為外周成熟NK/T細(xì)胞淋巴瘤，符合NK/T細(xì)胞淋巴瘤，侵襲性。診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）復(fù)發(fā)，患者同意參加PD1臨床試驗(yàn)。既往21+年風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等系統(tǒng)疾病史，否認(rèn)結(jié)核等傳染病史。經(jīng)篩選合格，作為受試者參加某抗腫瘤免疫療法的臨床試驗(yàn)，于2019年4月～7月行7周期給藥240 mg/2W，療效評(píng)價(jià)：CR（完全緩解）。

2019年8月行第8周期用藥前訪視時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查空腹葡萄糖GLU：15.62 mmol/L；尿常規(guī)示：葡萄糖GLU：4+mmol/L、尿酮體 KET：2+umol/L；糖化血紅蛋白HbA1c 6.5%。血清胰島素測(cè)定+C肽測(cè)定（餐后）：血清胰島素INS：12.62 pmol/L、血清C肽C-P：0.09 nmol/L。血?dú)夥治鎏崾荆篜H 7.48，PO280 mmHg，PCO2：33.8 mmHg，HCO3：24.9。近期無(wú)飲食偏好改變，未出現(xiàn)口干、多飲、多尿、體重減輕、無(wú)呼吸急促伴異常氣味、無(wú)煩躁昏迷、腹脹、腹痛等。診斷為：2型糖尿病并酮癥irAE3級(jí)，從受試者安全性考慮，暫停試驗(yàn)用藥，待血糖控制穩(wěn)定，可恢復(fù)給藥。內(nèi)分泌科住院治療期間予三餐胰島素6單位皮下注射，甘精胰島素6單位睡前，皮下注射控制血糖基礎(chǔ)水平，積極補(bǔ)液治療，2天后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尿常規(guī)至尿糖、尿酮體轉(zhuǎn)陰，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量，三餐胰島素減量至4單位，甘精胰島素8單位睡前，皮下注射?；颊咭圆秃笱巧邽橹?，加用阿卡波糖片50 mg/Tid，口服二甲雙胍片0.5 g/Bid，控制早中餐后血糖升高。經(jīng)胰島素及藥物治療，血糖控制穩(wěn)定，予以出院，出院后繼續(xù)口服阿卡波糖片、二甲雙胍片，甘精胰島素8單位睡前，皮下注射。根據(jù)患者發(fā)病年齡因素、檢查結(jié)果、內(nèi)科治療情況，該患者目前血糖控制穩(wěn)定，維持2型糖尿病并酮癥診斷。

2 討 論

免疫治療是當(dāng)今惡性腫瘤治療中，一種重要的治療手段，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immunotherapy checkpoint i n h i b i t o r s，I C I），程序死亡受體1（p r o g r a m m e d death 1，PD-1）/程序死亡配體1（programmed death 1，PDL-1），已被FDA批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)已有多款PD1抑制劑上市，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中。治療過(guò)程中不可避免的會(huì)出現(xiàn)各類ICI相關(guān)不良反應(yīng)（immuerelated advese events，irAE）。大多數(shù)irAE為1-2級(jí)，但仍有0.5～0.8%以上3級(jí)irAE不良反應(yīng)有導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前irAE判斷標(biāo)準(zhǔn)仍不明確，在鑒別診斷方面尚存在很多爭(zhēng)議。在不同ICI之間、個(gè)體間產(chǎn)生irAE不良反應(yīng)存在很大的差異。

當(dāng)前的免疫治療藥物均存在不同程度的脫靶效應(yīng)。在ICI治療中身體常見(jiàn)受影響部位是皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝、肺、心臟、肌肉骨骼系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2]。內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)中常見(jiàn)為甲狀腺功能異常，甲亢或甲減、下垂體炎等，自身免疫性糖尿?。╠iabeted mellitus，DM）是極其罕見(jiàn)的，Godwin[3]在1例肺癌一線治療失敗后給予Nivolumab治療2周期后出現(xiàn)糖尿病并酮癥酸中毒。在抗PD-1治療后發(fā)生自身免疫性糖尿病的報(bào)道病例中，約有一半患者未檢測(cè)到糖尿病相關(guān)的自身抗體。

該患者因結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）復(fù)發(fā)，在對(duì)其充分知情后，該患者同意參加臨床試驗(yàn)。既往無(wú)相關(guān)病史，經(jīng)篩選合格成功入組，7周期免疫治療后出現(xiàn)糖尿病并酮癥。經(jīng)內(nèi)科治療后，血糖控制穩(wěn)定，明確診斷為2型糖尿病并酮癥。該患者可經(jīng)胰島素替代治療及藥物控制血糖水平，繼續(xù)研究用藥,同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平變化。無(wú)論出現(xiàn)1型、2型糖尿病或新發(fā)自身免疫性糖尿病。根據(jù)ASCO/NCCN免疫治療毒性管理指南處理意見(jiàn)[4]，未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）時(shí)可繼續(xù)免疫治療,并在給藥期間監(jiān)測(cè)血糖水平;一旦發(fā)生DKA則需暫停免疫治療，按照DKA的處理流程進(jìn)行處理。一旦DKA得以糾正且血糖水平穩(wěn)定，可考慮恢復(fù)免疫治療。

目前，臨床治療或試驗(yàn)過(guò)程中需要進(jìn)一步的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的基因或生物標(biāo)志物，為后期自身免疫性糖尿病的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供決策依據(jù)。如何進(jìn)行irAE不良反應(yīng)篩查、提前預(yù)測(cè)和評(píng)估，將是未來(lái)免疫治療探索的重要方向。