利拉魯肽治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

謝海平，林 帆,2a，陳 彥，鄭 銘,2b

1 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福州 350000； 2 福建省立醫(yī)院 a.老年科； b.干部特診科，福州 350000；3 福建省立金山醫(yī)院(福建省立醫(yī)院南院) 內(nèi)科，福州 350001

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒和其他明確的肝損害因素，表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性的臨床病理綜合征。組織學(xué)上分為非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，可進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌。NAFLD患病率逐年上升，一項(xiàng)包含850萬以上人群的薈萃分析指出全球平均25%成年人患有NAFLD[1],目前以調(diào)整生活方式、減重和藥物為主要治療措施，鑒于胰島素抵抗在NAFLD中的重要作用，胰島素增敏劑被陸續(xù)報(bào)道應(yīng)用于NAFLD的治療[2]，但仍缺乏有效的治療藥物。糖尿病是一種以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內(nèi)分泌疾病，以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最為常見。胰島素抵抗是T2DM和NAFLD共同病理生理學(xué)機(jī)制，胰島素抵抗和T2DM可促進(jìn)NAFLD進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化[3]。2019年一項(xiàng)關(guān)于T2DM患者NAFLD患病率的Meta分析提示全球T2DM患者中NAFLD平均患病率為55.5%，其中7個(gè)研究指出T2DM患者NAFLD進(jìn)展為肝纖維化的比例為17%[4]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑，具有葡萄糖依賴性，促進(jìn)胰島素合成、分泌，抑制胰高血糖素釋放，抑制胃腸道蠕動(dòng)，延遲胃排空，抑制食欲，改善胰島素抵抗等作用，越來越多應(yīng)用于T2DM合并NAFLD的治療，現(xiàn)就利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD的療效及相關(guān)機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖耐量異常合并NAFLD

糖耐量異常是慢性代謝性疾病，屬于糖尿病前期表現(xiàn)，是NAFLD的危險(xiǎn)因素之一。利拉魯肽用于治療糖耐量異常合并NAFLD可取得良好效果。一項(xiàng)來自日本的利拉魯肽治療NAFLD合并糖耐量異常療效的研究[5]顯示，持續(xù)24周利拉魯肽治療后，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)顯示0～180 min內(nèi)血漿葡萄糖顯著低于治療前，并且血漿胰島素在60 min時(shí)顯著升高，相比治療前峰值前移。該研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以顯著改善糖耐量異常的NASH患者的肝功能水平及組織學(xué)特性。

2 T2DM合并NAFLD

利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD的臨床研究[6-8]顯示，利拉魯肽可以降低患者的BMI、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、肝功能指標(biāo)，減少肝臟脂肪沉積，改善血脂及血糖代謝。比較不同降糖藥物在T2DM合并NAFLD患者療效的研究[9-10]，結(jié)果顯示利拉魯肽可降低T2DM合并NAFLD患者體質(zhì)量、糖化血紅蛋白、轉(zhuǎn)氨酶水平。一項(xiàng)來自中國的隨機(jī)對照試驗(yàn)將75例血糖控制不佳的T2DM合并NAFLD患者隨機(jī)分為3組，在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合使用利拉魯肽、西他列汀和甘精胰島素治療，持續(xù)26周后，利拉魯肽組和西他列汀組肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)顯著低于甘精胰島素組，利拉魯肽組血漿脂聯(lián)素水平顯著升高，IL-6水平顯著降低，相對于甘精胰島素組，利拉魯肽組患者體質(zhì)量顯著降低[11]。我國一項(xiàng)為期12周的臨床試驗(yàn)包含127例研究對象，隨機(jī)分為利拉魯肽組和二甲雙胍組，結(jié)果顯示兩組在降低空腹血糖、血脂水平方面無差別，但利拉魯肽組BMI、腰圍、餐后2 h血糖顯著低于二甲雙胍組，并且利拉魯肽組ALT達(dá)標(biāo)率(<40 U/L)為55.8%顯著高于對照組26.7%，說明利拉魯肽在降低T2DM合并NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶水平方面顯著優(yōu)于二甲雙胍[12]。但也有研究顯示陰性結(jié)果，一項(xiàng)來自荷蘭阿姆斯特丹為期12周的單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)[13]顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可顯著降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，但不影響肝臟脂肪變性，肝功能水平及肝纖維化指標(biāo)在兩組均未見明顯差別。

3 利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD可能機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝 胰島素抵抗通過增加外周脂肪的降解和游離脂肪酸的釋放，上調(diào)肝臟脂肪酸合成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c和碳水化合物反應(yīng)結(jié)合蛋白水平促進(jìn)肝臟甘油三酯的聚集，同時(shí)肝臟游離脂肪酸通過氨基末端激酶1(c-junk n-terminal kinase-1，JNK-1)和核因子κB(NF-κB)通路的激活而加劇胰島素抵抗，此外，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c的激活會(huì)增加丙二酰輔酶A的水平，從而抑制游離脂肪酸的氧化[14]。相關(guān)文獻(xiàn)[15]證明胰島素和細(xì)胞表面胰島素受體結(jié)合，使胰島素受體活化引起JNK-1信號通路受體蛋白磷酸化。石志平等[16]研究高脂飲食聯(lián)合腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素的動(dòng)物模型中，糖尿病大鼠肝臟組織彌漫性脂肪變性，伴炎癥浸潤，磷酸化JNK(p-JNK)/JNK顯著增高，說明JNK的過渡激活參與了T2DM大鼠NAFLD的發(fā)生發(fā)展，利拉魯肽干預(yù)8周后，肝臟組織脂肪變性及炎癥活動(dòng)程度均明顯改善，p-JNK/JNK水平明顯降低，說明利拉魯肽可以通過降低JNK的磷酸化，減輕炎癥反應(yīng)及脂肪變性，延緩T2DM合并NAFLD的進(jìn)展。

3.2 改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是參與蛋白質(zhì)合成及翻譯后修飾的膜性細(xì)胞器，許多因素會(huì)干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能，引起未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白的病理性堆積[17-18]，從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與T2DM及NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過c-JNK通路的激活、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白和caspase-12依賴性途徑誘發(fā)細(xì)胞凋亡[19-20]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白(endoplasmic reticulum protein，ERp)46是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶家族成員之一，包含3個(gè)硫氧還蛋白序列，與蛋白質(zhì)折疊及二硫鍵的生成相關(guān)。高糖條件下培養(yǎng)的胰島β細(xì)胞ERp46表達(dá)降低，導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生減少，給予利拉魯肽治療后ERp46水平恢復(fù)，該研究在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中得到了同樣的結(jié)果[21]。高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型給予利拉魯肽治療后，肝臟脂質(zhì)沉積減輕，炎癥反應(yīng)降低，同時(shí)ERp46表達(dá)上調(diào)[22]。說明利拉魯肽通過上調(diào)ERp46的表達(dá)，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而改善T2DM及NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.3 抑制炎癥反應(yīng) 肝內(nèi)異常炎癥反應(yīng)對NAFLD發(fā)生和發(fā)展以及肝臟Kupffer細(xì)胞的異常激活至關(guān)重要，而Kupffer細(xì)胞是早期炎癥細(xì)胞的代表[23]?；罨木奘杉?xì)胞有多種表型，NAFLD中以M1表型為主。M1表型主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-6、IL-2、TNFα的分泌來促進(jìn)炎癥反應(yīng)[24]。M2表型則通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-10的分泌來增強(qiáng)抗炎作用[25]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)[26-27]報(bào)道，環(huán)氧合酶2部分通過誘導(dǎo)炎癥性轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子來激活炎癥反應(yīng)。T2DM合并NAFLD模型小鼠給予利拉魯肽治療后，肝臟中α-SMA、IL-1β、TNFα、NF-κB mRNA和蛋白水平表達(dá)降低，NF-κB抑制蛋白表達(dá)增加，說明炎癥反應(yīng)與T2DM及NAFLD密切相關(guān)，利拉魯肽通過下調(diào)TNFα通路中炎癥介質(zhì)的表達(dá)來改善T2DM和NAFLD[28]。高脂高蔗糖飲食誘導(dǎo)的T2DM合并NAFLD動(dòng)物模型研究[29]結(jié)果表示，利拉魯肽治療后顯著降低了小鼠肝臟及循環(huán)中的IL-1β和IL-6水平，同時(shí)胰島素敏感組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶2的表達(dá)也降低，提示了利拉魯肽具有抗炎作用。

3.4 IRS-2/PI3K/Akt通路 胰島素受體底物(insulin receptor substrates，IRS)是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要銜接蛋白，在胰島素抵抗中起重要作用[30]。IRSs家族包括IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4、IRS-5和IRS-6[31]。肝臟中以IRS-2為主，參與調(diào)節(jié)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，整合胰島素受體和胰島素樣生長因子1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，后通過PI3K-Akt通路產(chǎn)生胰島素合成代謝的級聯(lián)作用[32-33]。研究[34]報(bào)道IRS-2缺乏的小鼠存在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。T2DM合并NAFLD的小鼠接受為期10周的利拉魯肽治療后，小鼠體質(zhì)量、空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)顯著降低，同時(shí)肝臟中IRS-2、PI3K和Akt mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)顯著上調(diào)，并且改善了肝臟脂肪變性，表明利拉魯肽主要通過IRS-2/PI3K/Akt通路來改善T2DM合并NAFLD的胰島素抵抗及脂肪變性[35]。

3.5 增加脂聯(lián)素水平 脂聯(lián)素是脂肪組織中特有的脂肪因子，通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、過氧化物酶體增殖劑激活受體α抑制Toll樣受體4介導(dǎo)的信號通路發(fā)揮抗炎、抑制凋亡、抗纖維化及改善胰島素抵抗的作用[36]。一項(xiàng)中國臺(tái)灣T2DM患者脂聯(lián)素基因多態(tài)性與NAFLD關(guān)系的臨床研究[37]提示，體脂與血漿脂聯(lián)素高分子量亞型水平是T2DM患者NAFLD發(fā)生發(fā)展的預(yù)測因子，血漿脂聯(lián)素水平降低會(huì)導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生肝臟脂肪變性。來自我國的一項(xiàng)為期12周的臨床試驗(yàn)包含127例研究對象，隨機(jī)分為利拉魯肽組和二甲雙胍組，結(jié)果顯示利拉魯肽顯著提高了血漿脂聯(lián)素水平，說明利拉魯肽對T2DM合并NAFLD療效更好[12]。

3.6 上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1) SIRT1基因家族(SIRT1～4)在酵母中首次發(fā)現(xiàn)，SIRT1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙酰化酶，主要存在于細(xì)胞核中，能結(jié)合P53、叉頭框O、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α、過氧化物酶體增殖劑激活受體γ和LKB1等多種非組蛋白，通過去乙?；孜镎{(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)、基因轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)等過程，參與炎癥與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及腫瘤代謝等生命活動(dòng)，具有促進(jìn)脂肪動(dòng)員、增加胰島素分泌、延緩衰老和抑制增殖等生理作用[38]，并且可減輕合并NAFLD的T2DM患者的肝脂肪變性[39]。動(dòng)物研究[40-42]發(fā)現(xiàn)NAFLD大鼠肝組織中SIRT1表達(dá)顯著減少，限制熱量后SIRT1表達(dá)提高，并使小鼠免受高脂飲食誘發(fā)的肝臟炎癥的發(fā)生。高脂高蔗糖飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟和性腺組織中AMPKα磷酸化程度及SIRT1蛋白表達(dá)顯著降低，利拉魯肽治療后，肝臟及性腺組織中磷酸化的AMPKα顯著升高，但在骨骼肌中未見明顯升高，同時(shí)肝臟、性腺及骨骼肌中SIRT1表達(dá)顯著增加，說明利拉魯肽通過提高胰島素敏感組織中SIRT1的表達(dá)來促進(jìn)脂肪酸氧化，并且AMPK-SIRT1通路在肝臟及性腺組織中可能起關(guān)鍵作用[29]。

4 小結(jié)

綜上所述，利拉魯肽對T2DM合并NAFLD具有良好的治療效果，目前已經(jīng)證實(shí)利拉魯肽通過減少脂質(zhì)合成、促進(jìn)脂質(zhì)代謝改善肝臟脂質(zhì)沉積，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及氧化應(yīng)激，抑制肝臟炎癥反應(yīng)等作用機(jī)制來改善T2DM合并NAFLD患者的BMI，改善血糖、血脂水平及肝功能，緩解肝臟炎癥及纖維化，具有很好的臨床應(yīng)用前景。不同研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療過程中可能存在劑量依賴性及時(shí)間依賴性，目前可能還有一些機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)聲明:謝海平負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)該文獻(xiàn)的思路并參與寫作；林帆、陳彥負(fù)責(zé)文獻(xiàn)修改及參考文獻(xiàn)校對；鄭銘負(fù)責(zé)審核和查對。