非酒精性脂肪性肝病并發(fā)門靜脈血栓的研究進(jìn)展

龔 航，李良平

1 自貢市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 自貢 643000；2 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，成都 610072

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指通過醫(yī)學(xué)影像學(xué)或組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性，同時(shí)除外肝臟脂肪積聚的繼發(fā)性原因，如大量飲酒或長期服用導(dǎo)致肝脂肪變的藥物等[1]。非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化是NAFLD廣泛的病理類型。NASH代表NAFLD系列病理類型在肝臟上的炎癥表現(xiàn)，有望在2020年-2025年間超越其他適應(yīng)證，成為候選成年人肝移植的主要原因[2]。

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門靜脈主干或主干分支內(nèi)的血塊形成，可延伸至脾、腸系膜上靜脈，可從局部無癥狀的血管阻塞到門靜脈血流完全阻斷，導(dǎo)致肝失代償、靜脈曲張出血和繼發(fā)于門靜脈高壓的腸梗死。PVT可因栓塞程度、栓塞部位以及栓塞發(fā)展速度的不同，而表現(xiàn)為不同的臨床癥狀，從無癥狀、腹痛腹脹，甚至到消化道大出血、敗血癥、失血性休克等嚴(yán)重威脅生命安全。最新數(shù)據(jù)[3]表明，NAFLD(肝硬化病因?qū)W之一)可能是失代償期肝硬化發(fā)生PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)較其他病因所致肝硬化明顯升高，據(jù)估計(jì)，NAFLD可能是肝硬化患者形成PVT的主要原因之一。鑒于NAFLD現(xiàn)已成為全球最常見的慢性肝病，且NAFLD與PVT的發(fā)生關(guān)系密切，目前鮮有關(guān)于NAFLD或NASH并發(fā)PVT發(fā)病機(jī)制的探討。因此，本文就NAFLD發(fā)生PVT的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

NAFLD在世界范圍內(nèi)普遍存在，一項(xiàng)涉及來自22個(gè)國家的850多萬人的薈萃分析[4]顯示，全球NAFLD患病率為24%，其中南美為31%，中東為32%，其次是亞洲(27%)、美國(24%)、歐洲(23%)和非洲(14%)。我國 NAFLD 的患病率為 10%～30%，其中20%～30%的NAFL患者進(jìn)展為NASH，后者在10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%[5-6]，NAFLD現(xiàn)已取代慢性乙型肝炎成為我國第一大慢性肝病。

據(jù)美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)2003年1月-2012年12月期間的數(shù)據(jù)[3]表明，在33 368例肝移植患者中NASH肝移植受者約4004例(12%)，NASH患者肝移植時(shí)發(fā)生PVT的占比約10.1%，非NASH患者占比約6.0%(P<0.001)。多因素分析提示，NASH肝移植受者相比于其他原因所致肝硬化，其發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)要高出55%(OR=1.55, 95%CI:1.33～1.81,P<0.001)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 初級(jí)凝血障礙 NAFLD患者由于血小板聚集和功能異常而導(dǎo)致原發(fā)性凝血異常。血小板平均體積(meam platelet volume，MPV)是一種血小板功能的標(biāo)志，與不明原因的靜脈血栓栓塞密切相關(guān)；在MPV升高的患者中，可觀察到更多的血小板活化和聚集[7]。機(jī)體通常情況下，胰島素通過抑制血小板聚集達(dá)到凝血-抗凝平衡作用，Basaranoglu等[8]認(rèn)為NASH患者機(jī)體的脂肪組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生了眾多促炎細(xì)胞因子(如：TNFα、IL-6、CRP)，這些細(xì)胞因子通過蛋白激酶C、κB激酶-β抑制劑、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子、誘生型一氧化氮合酶等改變胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗，降低了胰島素作用的敏感性，胰島素抵抗和慢性炎癥介質(zhì)的作用使得MPV水平明顯升高，增強(qiáng)了血小板功能的激活、黏附和聚集作用[9]。NAFLD患者也被發(fā)現(xiàn)血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)水平升高，據(jù)悉，相比于NAFLD的組織學(xué)特征，vWF與代謝綜合征(包括BMI和內(nèi)臟脂肪組織增加)的相關(guān)性更強(qiáng)，故其臨床意義尚不清楚[10]。此外，低水平的血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)在NASH中也有報(bào)道[11]，可能在異常的原發(fā)性凝血中起作用。目前仍需要對(duì)vWF和ADAMTS13在NAFLD中的作用進(jìn)行更多的研究，以進(jìn)一步闡明它們?cè)贜AFLD患者PVT形成中的作用。

2.2 第二級(jí)凝血障礙 NAFLD中的次級(jí)凝血障礙存在多種凝血因子異常，包括Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子活性升高[10,12]。Kotronen等[13]對(duì)98例NAFLD患者的隊(duì)列研究證實(shí)，NAFLD患者循環(huán)中的Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子活性始終高于非NAFLD患者(校正年齡、性別、BMI的影響后)。此外有文獻(xiàn)[14]報(bào)道肝脂肪變性的健康男性與沒有肝脂肪變性的健康男性相比，其Ⅶ因子的活性明顯增加。凝血酶生成潛力(endogenous thrombin potential,ETP)是一種利用凝血酶生成曲線下面積來測(cè)量血栓形成的方法，以量化血漿中凝血級(jí)聯(lián)刺激后凝血酶生成的能力[15]。Tripodi等[12]利用ETP進(jìn)行測(cè)量，進(jìn)一步證明了NAFLD是一種親血栓狀態(tài)，因此ETP是一種用于評(píng)估血漿中促凝和抗凝力作用的有效工具。Tripodi等[12]發(fā)現(xiàn)ETP比值的升高與NAFLD嚴(yán)重程度的密切相關(guān)，在NAFLD肝硬化中ETP的比值達(dá)到最高。此外，更低水平的抗凝血酶、蛋白C和蛋白S與進(jìn)展期NAFLD的嚴(yán)重程度呈相似的劑量依賴性關(guān)系，提示NAFLD疾病進(jìn)展、凝血失衡加劇。

2.3 第三級(jí)凝血障礙 NAFLD存在與肝硬化無關(guān)的第三級(jí)凝血功能改變。纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)在NAFLD第三級(jí)凝血反應(yīng)中扮演重要作用，它是NAFLD的強(qiáng)促凝劑[16]。PAI-1主要的來源之一是脂肪組織，它作為一種從內(nèi)臟脂肪組織中提取的分泌蛋白，其功能是作為脂肪細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)炎癥，并強(qiáng)烈預(yù)測(cè)PVT的發(fā)生(OR=6.4, 95%CI: 2.5～16.1)[17]。在NAFLD患者中PAI-1水平常升高，并隨著脂肪變性的嚴(yán)重程度而增加[11]。Verrijken等[10]對(duì)273例經(jīng)肝活檢證實(shí)的NASH受試者展開研究，結(jié)果表明，PAI-1水平隨著NASH活動(dòng)度積分和肝纖維化程度的增加而升高。PAI-1水平的升高，除了導(dǎo)致組織激活因子抗原和組織型纖溶酶原激活劑的降低外，還會(huì)導(dǎo)致慢性低纖溶和血栓前電位的降低；升高的PAI-1通過生理性地抑制纖溶酶原激活物以抑制纖維蛋白凝塊的分解，從而延長凝塊的溶解時(shí)間[18]。

3 治療

目前尚無治療NAFLD并發(fā)PVT的專家共識(shí)或指南?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，預(yù)防NAFLD患者PVT的發(fā)生，同時(shí)防治已發(fā)生PVT的患者血栓擴(kuò)大或延伸，達(dá)到血栓再通至關(guān)重要。

運(yùn)動(dòng)對(duì)三級(jí)凝血功能障礙均有不俗的作用效果。習(xí)慣性鍛煉通過內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)和一氧化氮的產(chǎn)生改善初級(jí)凝血功能障礙，從而減少血小板的活化和聚集[19]；中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可通過激活纖維蛋白溶解、改善凝血功能達(dá)到預(yù)防和治療PVT的作用[20]。具體來說，在健康受試者和心血管疾病患者中，長期有氧訓(xùn)練可改善纖維蛋白溶解活性[20]，持續(xù)3～8個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)可使PAI-1的水平降低23%～37%[19]。通過比較有氧運(yùn)動(dòng)受試者和無氧運(yùn)動(dòng)受試者發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)受試者的骨骼肌tPA效率、纖維蛋白溶解活性進(jìn)一步改善，高基線PAI-1水平的患者也可從減肥、減脂獲取最大利益[21]。有文獻(xiàn)[22]報(bào)道，在短期(<2周)力量訓(xùn)練之后，阻力訓(xùn)練也可能提高纖維蛋白溶解效率，然而長期阻力訓(xùn)練對(duì)凝血和纖維蛋白溶解的影響尚不清楚。雖然目前治療NAFLD的標(biāo)準(zhǔn)方案是通過飲食和運(yùn)動(dòng)改變生活方式，指南建議每周進(jìn)行3～5次30 min的中等強(qiáng)度體育活動(dòng)，但運(yùn)動(dòng)在調(diào)節(jié)凝血和改善NAFLD血栓前狀態(tài)的益處仍然需要更多的探索[23]。

抗血小板藥物(如阿司匹林)已在NAFLD相關(guān)心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和治療中得到充分證實(shí)，目前尚不清楚抗血小板藥物能否降低靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但富含纖維蛋白的靜脈血栓仍然需要活化的血小板才能形成，因此需要更多的研究進(jìn)一步明確。PAI-1水平的升高可能由于肝內(nèi)血栓引起的局部組織缺血而加速肝臟疾病進(jìn)展，減肥和飲食限制可降低PAI-1水平，某些糖尿病藥物(如：噻唑烷二酮類和二甲雙胍)也可降低PAI-1水平，但仍需要更多的研究以明確[24]。此外，抗凝藥物(低分子肝素、華法林)已被廣泛證實(shí)對(duì)肝硬化PVT血栓再通率明顯高于未抗凝治療組[25-26]。在急性期PVT形成時(shí)，介入治療[經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)]可以提高血栓再通率，減輕門靜脈壓力，防治出血、腹水等并發(fā)癥，但TIPS可誘發(fā)或加重肝性腦病，因此在選擇TIPS治療PVT時(shí)應(yīng)結(jié)合患者病情慎重選擇[27]。

4 肝移植挑戰(zhàn)

NAFLD相關(guān)肝硬化已經(jīng)是肝移植的適應(yīng)證之一。Quillin等[28]在2356例美國原位肝移植患者中觀察到，NAFLD相關(guān)肝硬化患者相比于丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化具有更強(qiáng)烈的移植指征。在肝移植過程中，PVT常帶來技術(shù)挑戰(zhàn)，這取決于門靜脈閉塞程度，并可能導(dǎo)致移植后的進(jìn)一步問題，有學(xué)者[29]認(rèn)為恢復(fù)移植肝門靜脈血流對(duì)恢復(fù)肝功能至關(guān)重要，是移植成功的必要條件。

目前NAFLD相關(guān)肝硬化在移植前發(fā)生PVT對(duì)移植成功率和移植后存活率是否有影響尚不明確，國外多項(xiàng)研究報(bào)告的結(jié)果相互矛盾。據(jù)悉，等待肝移植的NASH患者相關(guān)PVT的高發(fā)生率成為了肝移植術(shù)后早期死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素[30]，且具備NASH高危因素的移植受者(年齡>60歲、糖尿病、高血壓和肥胖癥)發(fā)生PVT的概率呈指數(shù)增長(OR=2.1, 95%CI: 1.6～2.8)，但PVT不再被認(rèn)為是移植的絕對(duì)禁忌證。Englesbe等[31]對(duì)148例肝硬化并發(fā)閉塞性PVT的患者進(jìn)行回顧性研究(1995年-2007年)，發(fā)現(xiàn)這類患者的病死率明顯高于非PVT患者(54.7% vs 37.2%)，提示NAFLD相關(guān)肝硬化并發(fā)PVT后的高病死率，并證實(shí)NAFLD相關(guān)肝硬化患者胃靜脈曲張的發(fā)生率明顯高于其他原因肝硬化患者。另有多項(xiàng)關(guān)于肝硬化移植受者并發(fā)PVT的報(bào)道[31-37]結(jié)果相互矛盾，這些研究的人群存在異質(zhì)性，很多文獻(xiàn)包括原發(fā)性肝腫瘤移植受者。因此，Agbim等[38]在排除了任何潛在的肝細(xì)胞癌或膽管癌的情況下，對(duì)3689例美國NASH移植受者展開研究，結(jié)果表明，移植前PVT的患病率為12%(450例伴有PVT和3239例無PVT)；作者在校正人口學(xué)特征、BMI、糖尿病等因素后的多變量Cox回歸模型表明，NASH并發(fā)PVT移植受者與NASH非PVT移植受者相比，移植失敗風(fēng)險(xiǎn)增加37%(HR=1.37，95%CI: 1.15～1.63，P<0.001)，總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加31% (HR=1.31，95%CI: 1.09～1.58，P<0.001)，這些結(jié)果證實(shí)NASH合并PVT移植受者的移植物和存活率顯著降低，在移植后早期最為顯著，并且與受體和供體因素?zé)o關(guān)。

5 結(jié)語

PVT可因栓塞程度、栓塞部位以及發(fā)展速度而臨床表現(xiàn)各不相同，從無癥狀到消化道大出血、失血性休克等嚴(yán)重威脅生命安全。PVT的發(fā)病原因盡管較多，但NAFLD已被廣泛證實(shí)是發(fā)生PVT的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)NAFLD中可能發(fā)生PVT的高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防和治療，對(duì)提高患者預(yù)后和生存質(zhì)量有重要的意義。