陰道微生態(tài)與宮頸病變研究進(jìn)展

王曉超，杜海燕

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

1 宮頸癌

宮頸癌（Cervical Cancer）是僅次于乳腺癌導(dǎo)致全球女性死亡的第二大惡性腫瘤,現(xiàn)居女性生殖道惡性腫瘤的首位，85%的宮頸癌病例發(fā)生在發(fā)展中國家,成為該地區(qū)癌癥死亡的主要原因。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，提高了宮頸癌患者的生存率和預(yù)后。鱗癌、腺癌是最常見的病理類型。根據(jù)不同的病理類型、分期、患者情況，選擇手術(shù)、化療、放療及聯(lián)合治療。隨著HPV疫苗問世及宮頸癌篩查的普及，在預(yù)防宮頸癌上取得了成就，但由于醫(yī)療資源及經(jīng)濟(jì)條件的差距，仍是婦產(chǎn)科最棘手的疾病。子宮頸鱗狀上皮病變（SIL）是宮頸癌最密切相關(guān)的癌前病變。宮頸癌與衛(wèi)生習(xí)慣差，性生活混亂、過多與過早等有關(guān),目前高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）的持續(xù)感染被證實(shí)是導(dǎo)致宮頸病變及宮頸癌的主要因素。大部分人感染HPV是一過性，大部分可以被自身清除，但發(fā)病率卻沒有下降趨勢，可見在宮頸癌的發(fā)生過程中，還可能存在其他原因。隨著分子生物學(xué)及流行病學(xué)研究的深入，陰道微生態(tài)平衡改變與宮頸癌的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，為宮頸病變預(yù)防診斷治療提供新的思路。

2 陰道微生態(tài)

陰道微生態(tài)（Vaginal Microecology）：陰道微生態(tài)是由陰道內(nèi)大量微生物菌群、機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、局部免疫、解剖結(jié)構(gòu)共同組成的動態(tài)平衡的環(huán)境。陰道微生物菌群的變化主要與種族、陰道沖洗、雌激素水平、吸煙、性交等有關(guān)。陰道正常微生物中有50多個(gè)菌屬，乳酸桿菌為優(yōu)勢菌群。陰道內(nèi)已知有20多種乳酸桿菌主要通過以下作用[1]與其他菌群相互制約保持陰道微生態(tài)的動態(tài)平衡。①釋放抗菌物質(zhì)：產(chǎn)生過氧化氫、細(xì)菌素、類細(xì)菌素及生物表面活性劑, 抑制其他菌群生長，類菌素與過氧化氫協(xié)同抗菌作用。②自身成分抗菌作用：乳酸桿菌的細(xì)胞壁上存在可通過與脂多糖競爭結(jié)合CD14的脂磷壁酸, 阻斷被脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。③局部免疫反應(yīng)：乳桿菌刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑炎因子，刺激T細(xì)胞的產(chǎn)生細(xì)胞因等調(diào)節(jié)陰道局部免疫。④維持陰道酸性環(huán)境：乳桿菌通過分解陰道上皮細(xì)胞的糖原，產(chǎn)生乳酸。廖秦平等[2]提出形態(tài)學(xué)和功能學(xué)包括菌群的多樣性、密集度、優(yōu)勢菌、機(jī)體炎性反應(yīng)和病原菌5個(gè)方面,結(jié)合陰道pH值、過氧化氫、白細(xì)胞酯酶等指標(biāo)評價(jià)，當(dāng)其中任何一項(xiàng)異常時(shí)，則提示陰道微生態(tài)異常。陰道在解剖上與外界相通，同時(shí)鄰近子宮，反復(fù)的陰道感染可引起胎膜早破、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、不孕不育、盆腔炎癥等疾病。長期陰道炎癥使生殖道黏膜損傷，導(dǎo)致致病菌及HPV感染，HPV感染可增加病毒在陰道內(nèi)大量生長繁殖, 加重陰道內(nèi)菌群紊亂,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)清除HPV困難, 最終導(dǎo)致宮頸病變[3]，逐步進(jìn)展為宮頸癌。

3 陰道微生態(tài)與HPV

HPV是具有高特異性的環(huán)狀DNA無包膜的病毒，HRHPV感染是引發(fā)宮頸部位的惡性病變的病因。陰道微生態(tài)中菌群比例失調(diào)時(shí)，致病菌繁殖并占領(lǐng)主導(dǎo)地位，使陰道內(nèi)乳酸、過氧化氫及細(xì)菌素明顯減少，導(dǎo)致一系列陰道炎癥。細(xì)菌性陰道?。˙V）是育齡期女性最多見的陰道感染性疾病。國外有研究BV與HPV感染之間呈正相關(guān)，陰道產(chǎn)生過氧化氫的乳桿菌減少,加德納菌、脲原體屬、支原體屬、厭氧菌等大量繁殖,破壞陰道內(nèi)的弱酸性環(huán)境,陰道內(nèi)pH值的升高與HPV感染和LSIL有較強(qiáng)的相關(guān)性。滴蟲性陰道炎（TV）：由寄生于陰道及尿道的陰道毛滴蟲引起，經(jīng)性接觸直接傳播,通過衣物、公共浴池等間接傳播。TV與HPV感染的研究尚無統(tǒng)一結(jié)論。有研究認(rèn)為滴蟲感染會陰道消耗和吞噬陰道上皮內(nèi)的糖原，減少乳酸生成，導(dǎo)致陰道pH值升高，侵襲處于陰道微環(huán)境中的宮頸上皮，降低宮頸上皮抵抗力，增加HPV感染風(fēng)險(xiǎn)[4]。同時(shí)HPV感染也促進(jìn)SIL及宮頸癌的發(fā)生。外陰陰道假絲酵母菌病（VVC）：假絲酵母菌為寄生于陰道外機(jī)會致病菌，部分健康女性陰道內(nèi)有假絲酵母菌，當(dāng)宿主免疫力低下時(shí)引起感染。HPV與VVC的兩者尚無同意結(jié)論。柳雙燕等[5]研究認(rèn)為假絲酵母菌感染不增加HPV感染風(fēng)險(xiǎn)，間接性的證明VVC與HPV感染沒有關(guān)系。但有對VVC隨訪發(fā)現(xiàn)1年后陰道HPV轉(zhuǎn)陰率較低，85%VVC治愈患者中HR-HPV轉(zhuǎn)陰，其中未轉(zhuǎn)陰患者多合并復(fù)發(fā)或難治性VVC[6]。

4 陰道微生態(tài)與宮頸病變

陰道微生態(tài)有較為強(qiáng)大的免疫功能，大多數(shù)HPV的感染被機(jī)體清除，大部分宮頸病變也可自愈。乳酸桿菌通過產(chǎn)生乳酸維持陰道內(nèi)酸性環(huán)境，同時(shí)產(chǎn)生抑制及清除其他病原菌生長的類毒素等保持其陰道菌群平衡。當(dāng)陰道內(nèi)致病菌占領(lǐng)主要地位，使得陰道微環(huán)境PH值升高, 增加宮頸鱗狀上皮內(nèi)化生時(shí)期同時(shí)導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)育不良, 產(chǎn)生是上皮細(xì)胞損傷的丙酸和丁酸，同時(shí)加重宮頸上皮細(xì)胞損傷，增加HPV的易感性，陰道微環(huán)境改變與HPV同時(shí)協(xié)同導(dǎo)致宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸癌的發(fā)生[7]。目前研究發(fā)現(xiàn)HSIL組相對LSIL組陰道中生物菌群豐富乳桿菌較少, 且宮頸病變越嚴(yán)重菌群越豐富乳酸桿菌越少。BV相關(guān)厭氧菌感染釋放形成亞硝胺類物質(zhì)，形成DNA加合物，協(xié)同導(dǎo)致宮頸癌。陰道微環(huán)境中滴蟲的感染不僅與HPV感染相關(guān)性，與宮頸病變及宮頸癌的發(fā)生同時(shí)具有相關(guān)。HPV在VVC炎癥環(huán)境中大量復(fù)制，使其清除周期延長，增加致病機(jī)率。也有研究提示念珠菌感染率與SIL沒有明確關(guān)聯(lián),既不會增加SIL的進(jìn)展，也不會抑制其發(fā)展。目前大部分研究只針對宮頸癌陰道微環(huán)境的改變，仍缺乏對宮頸癌手術(shù)后患者陰道微環(huán)境改變的研究。綜上所述陰道微環(huán)境的改變與宮頸病變有待更多研究證實(shí)。

綜上所述，SIL進(jìn)展為宮頸癌是一個(gè)較為漫長的過程，雖然陰道微環(huán)境的改變與宮頸癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但隨著分子生物學(xué)及病因?qū)W的研究深入，外援性的干預(yù)陰道微環(huán)境，有望降低HPV感染及延緩宮頸癌的發(fā)生。