日本名古屋大學(xué)肝門(mén)部膽管癌外科治療策略

劉超

肝門(mén)部膽管癌是一難治性疾病，主要原因包括該病多在進(jìn)展期被發(fā)現(xiàn)，病人已有黃疸和肝功能損害；腫瘤毗鄰肝臟(尾狀葉)、肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈，其縱向和輻向生長(zhǎng)的特性，導(dǎo)致上述結(jié)構(gòu)、肝內(nèi)和胰腺段膽管常被腫瘤侵犯，手術(shù)切除困難，根治性比例低，圍手術(shù)期死亡率高，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期生存率低。但該病生長(zhǎng)較緩慢，并且以局部生長(zhǎng)為主，對(duì)化療和放療不敏感，外科治療仍是延長(zhǎng)病人長(zhǎng)期生存的重要手段，臨床上需要解決的問(wèn)題是如何降低圍手術(shù)期并發(fā)癥和提高病人的長(zhǎng)期生存率。日本名古屋大學(xué)報(bào)道，自1977年開(kāi)始采用激進(jìn)的手術(shù)方式治療肝門(mén)部膽管癌，1977年至2000年期間圍手術(shù)期死亡率達(dá)10.1%(19/188)，術(shù)后5年生存率達(dá)36.2%；2001年至2010年期間圍手術(shù)期死亡率降至2.1%(8/386)，術(shù)后5年生存率達(dá)39.1%[1]。本文就其文獻(xiàn)報(bào)道的外科治療策略，進(jìn)行簡(jiǎn)單總結(jié)。

一、術(shù)前膽道引流

Klatskin[2]認(rèn)為該病病人死亡多因膽道梗阻未解除、繼發(fā)肝衰和(或)膽道感染，而不是腫瘤引起的大面積肝實(shí)質(zhì)破壞或肝外轉(zhuǎn)移；減輕膽道梗阻的姑息性治療有助于維持病人較長(zhǎng)時(shí)間好的生活狀態(tài)，姑息性治療可以通過(guò)內(nèi)引流1支主要膽管。因此，膽道引流本身對(duì)肝門(mén)部膽管癌病人而言就是治療的一個(gè)重要手段和目的。2006年以前名古屋大學(xué)多采用經(jīng)皮肝穿刺膽管引流(PTBD)引流肝內(nèi)梗阻的膽管，幾乎所有的手術(shù)病人術(shù)前均做膽道引流，并且直到血清總膽紅素降至34.2 μmol/L以下才進(jìn)行手術(shù)[3]。膽道梗阻損傷肝功能、可引起肝性黃疸，梗阻時(shí)間長(zhǎng)、反復(fù)合并膽道感染的病人，即便血清膽紅素降至正常，肝功能也未必完全恢復(fù)。名古屋大學(xué)強(qiáng)調(diào)包含全尾狀葉在內(nèi)的半肝或三區(qū)肝切除等激進(jìn)手術(shù)方式來(lái)治療肝門(mén)部膽管癌。因此，術(shù)前病人肝功能狀態(tài)決定術(shù)后是否出現(xiàn)肝功能衰竭。2007年以后，名古屋大學(xué)改用內(nèi)鏡下鼻膽管內(nèi)引流(ENBD)的方法來(lái)進(jìn)行術(shù)前膽道引流，更改主要原因是他們發(fā)現(xiàn)PTBD有針道腫瘤種植風(fēng)險(xiǎn)(5.2%)和增加了腹腔腫瘤種植幾率(ENBD：22.7%，PTBD：32.3%)，行PTBD引流的病人術(shù)后長(zhǎng)期生存率顯著低于行ENBD病人[4]。

無(wú)論是行PTBD還是ENBD，名古屋大學(xué)都行膽汁回輸，通過(guò)病人喝下或鼻腸管回輸膽汁，恢復(fù)肝腸循環(huán)，有助于改善肝功能，保護(hù)腸黏膜屏障。同時(shí)鼓勵(lì)病人期間服用含乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的合生元，以改善病人的消化功能和提高免疫力。

術(shù)前將血清總膽紅素降至34.2 μmol/L所需的膽道引流時(shí)間不等，與膽道梗阻的范圍和時(shí)間、有無(wú)基礎(chǔ)肝病、是否合并膽道感染(膽管炎)、病人的營(yíng)養(yǎng)狀況等相關(guān)，也取決于引流的方法。一般情況下，只引流預(yù)期保留的肝臟，但如果擬切除的肝臟合并膽管炎(膽道感染)時(shí)，也應(yīng)該予以引流。名古屋大學(xué)報(bào)道，為將血清總膽紅素降至34.2 μmol/L，11例病人采用ENBD方法引流，病人從第1次就診到根治手術(shù)等待時(shí)間>90天，這11例均行了半肝以上的大范圍肝切除，其中4例合并胰十二指腸切除，7例術(shù)后無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)(隨訪9～48個(gè)月)[5]。通過(guò)術(shù)前充分膽道引流改善了肝功能，為根治性手術(shù)創(chuàng)造了條件，但術(shù)前等待時(shí)間太長(zhǎng)，腫瘤的進(jìn)展是否影響病人的長(zhǎng)期生存率，尚未見(jiàn)報(bào)道。

二、術(shù)前選擇性門(mén)靜脈栓塞

聯(lián)合全尾狀葉的半肝及三區(qū)肝切除，術(shù)后可能出現(xiàn)剩余肝體積不足和肝功能不全，為防止這種情況發(fā)生，當(dāng)剩余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積比例<40%時(shí)，名古屋大學(xué)采用栓塞擬切除側(cè)肝臟的門(mén)靜脈，2～3周后待剩余肝體積達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)再手術(shù)[6]。為了增加大范圍肝切除(特別是三區(qū)肝切除)的安全性，對(duì)術(shù)前選擇性門(mén)靜脈栓塞的標(biāo)準(zhǔn)可適當(dāng)降低。黃疸會(huì)影響肝臟增生，一般等到血清總膽紅素降至85 μmol/L以下再行門(mén)靜脈栓塞術(shù)。術(shù)前門(mén)靜脈栓塞也是肝門(mén)部膽管癌病人行根治術(shù)前需要等待較長(zhǎng)時(shí)間的原因之一。1995年名古屋大學(xué)報(bào)道，采用門(mén)靜脈右前支穿刺的路徑，可滿足肝臟右三區(qū)或左三區(qū)的門(mén)靜脈栓塞[7-8]。在1991年至2010年期間，名古屋大學(xué)有494例膽道惡性腫瘤病人(353例膽管癌，141例膽囊癌)需要大范圍肝切除，在術(shù)前行了門(mén)靜脈栓塞。需要干預(yù)的由門(mén)靜脈栓塞引起的并發(fā)癥只有3例(3/494，0.6%)，并且沒(méi)有病人因此并發(fā)癥死亡。其中353例膽管癌的病人手術(shù)死亡率是3.8%(11/292)，5年生存率是39%[9]。因此，術(shù)前選擇性門(mén)靜脈栓塞對(duì)擬行大范圍肝切除的肝門(mén)部膽管癌病人可能是有益的。

三、全尾狀葉切除

尾狀葉分為spiegel葉、腔靜脈旁部和尾狀突3部分，尾狀葉膽管可分為4組，包括右支、左上支、左下支和尾狀突支，每組又有很多膽管分支，它們匯合于右肝管、右后葉膽管、左肝管和左外葉膽管。值得一提的是，起源于spiegel葉的左下支膽管可匯合到右后葉膽管。肝門(mén)部膽管癌有沿膽管黏膜下生長(zhǎng)、沿膽管周圍神經(jīng)淋巴組織侵犯尾葉肝實(shí)質(zhì)和直接侵犯尾狀葉可能，因此，肝門(mén)部膽管癌的根治性手術(shù)需要切除全尾狀葉。膽管尾狀葉有多個(gè)膽管開(kāi)口，保留尾狀葉的肝切除，不僅增加肝管空腸吻合的難度，更為重要的是很難保證多個(gè)尾狀葉膽管的斷端無(wú)腫瘤殘留。名古屋大學(xué)二村雄次(Nimura)教授1979年首次對(duì)肝門(mén)型肝內(nèi)膽管癌進(jìn)行聯(lián)合尾狀葉的大范圍肝切除，在1982年又分別進(jìn)行了右三葉加全尾狀葉和擴(kuò)大左半肝加全尾狀葉治療肝門(mén)部膽管癌。隨后，多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合全尾狀葉切除顯著提高肝門(mén)部膽管癌生存率[10]。

四、肝切除范圍

從1977年至2000年，在名古屋大學(xué)手術(shù)的188例肝門(mén)部膽管癌病人中，有23例只進(jìn)行了中央肝切除、14例只進(jìn)行了單純肝外膽管切除(二者總的比例為26.4%)，R0切除率為74.5%；而在2001年至2010年切除的386病人中，上述二種術(shù)式分別只有15例和5例(二者總的比例為5.2%)，R0切除率為77.5%[1]。這可能與后一階段手術(shù)的病人Ⅲ、Ⅳ期病人占比增加有關(guān)。不難看出，名古屋大學(xué)把大范圍肝切除(特別是聯(lián)合全尾狀葉的半肝和三區(qū)肝切除)作為根治性切除的手術(shù)方式。對(duì)于Bismuth Ⅲ、Ⅳ型肝門(mén)部膽管癌，不難理解要進(jìn)行半肝以上的肝切除，而對(duì)于Bismuth Ⅰ、Ⅱ型肝門(mén)部膽管癌，因腫瘤具有縱向和輻向生長(zhǎng)的特點(diǎn)，沿膽管縱向生長(zhǎng)，腫瘤可以在黏膜下蔓延約2 cm[11]；沿輻向生長(zhǎng)，腫瘤極易侵犯肝總管后方的肝右動(dòng)脈和門(mén)靜脈分叉部(特別是病理類型為硬化/浸潤(rùn)型和結(jié)節(jié)型)。因此，只有切除(右)半肝和全尾狀葉，才有可能獲得R0切除。在名古屋大學(xué)，對(duì)于Bismuth Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa型肝門(mén)部膽管癌病人，一般建議行聯(lián)合全尾狀葉的右半肝或擴(kuò)大右半肝切除[12]；對(duì)于Bismuth Ⅲb型肝門(mén)部膽管癌，建議行聯(lián)合全尾狀葉的左半肝切除術(shù)；對(duì)于Bismuth Ⅳ型肝門(mén)部膽管癌，建議聯(lián)合全尾狀葉的三區(qū)肝切除或擴(kuò)大半肝切除[10]。

五、聯(lián)合門(mén)靜脈或(和)肝動(dòng)脈切除

如前所述，肝門(mén)部膽管癌極易侵犯肝總管后方的肝右動(dòng)脈和門(mén)靜脈分叉部。自1977年，名古屋大學(xué)開(kāi)始聯(lián)合門(mén)靜脈切除的肝切除以治療肝門(mén)部膽管癌，其安全性和療效得到肯定，并被其他醫(yī)療中心所重復(fù)。因?yàn)殚T(mén)靜脈左支較長(zhǎng)，在行右側(cè)肝切除前，同時(shí)行門(mén)靜脈分叉部切除和門(mén)靜脈左支/主干之間的端端吻合較容易；而在行左側(cè)肝切除時(shí)，由于肝外段門(mén)靜脈較短，門(mén)靜脈切除和吻合常在肝實(shí)質(zhì)離斷后進(jìn)行。被腫瘤侵犯的肝右動(dòng)脈，在行右側(cè)肝切除時(shí)，肝右動(dòng)脈一起被切除；而在行左側(cè)肝切除時(shí)，肝右動(dòng)脈切除后必須重建，將存在術(shù)后肝功能不全、肝膿腫或膽瘺等并發(fā)癥發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致病人術(shù)后死亡。名古屋大學(xué)主張，在分離肝十二指腸韌帶時(shí)，只要肉眼發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈或肝動(dòng)脈與腫瘤粘連、難以分離時(shí)，即建議行該段血管切除[13]。在切除的50例肉眼見(jiàn)與腫瘤粘連的肝動(dòng)脈中，在組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)，27例(54%)動(dòng)脈被腫瘤直接侵犯，另外23例動(dòng)脈外膜沒(méi)有被侵犯，但動(dòng)脈外膜和腫瘤距離<1mm，換句話說(shuō)，如果不切除血管，切緣無(wú)可避免將會(huì)殘留腫瘤細(xì)胞(R1)[14]。目前，多排螺旋CT對(duì)肝右動(dòng)脈被腫瘤侵犯的診斷率較低，有超70%的病人在術(shù)前CT上肝右動(dòng)脈周圍沒(méi)有可見(jiàn)的低密度平面，但術(shù)中肉眼可見(jiàn)肝右動(dòng)脈被腫瘤侵犯，需要行切除重建。

六、聯(lián)合胰十二指腸切除

肝門(mén)部膽管癌在縱向可以往肝內(nèi)膽管和胰腺段膽管方向轉(zhuǎn)移，通常在胰腺上緣切斷膽總管，但如果遠(yuǎn)側(cè)胰腺段膽總管仍有癌殘留，那么需要行胰十二指腸切除才能獲得遠(yuǎn)側(cè)膽管縱向R0切除。另外，當(dāng)整個(gè)肝外膽管被腫瘤彌漫性浸潤(rùn)，或者胰十二指腸區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合成團(tuán)，也需要聯(lián)合胰十二指腸切除才能獲得根治性切除。在上世紀(jì)80年代，名古屋大學(xué)有約10%的肝門(mén)部膽管癌聯(lián)合胰十二指腸切除。大范圍肝切除聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)后主要并發(fā)癥為肝功能不全和胰瘺，通過(guò)術(shù)前選擇性門(mén)靜脈栓塞和分期重建胰腺、空腸吻合口，這些并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低，圍手術(shù)期的死亡率已降至3%以下[15-16]。

七、Bismuth Ⅳ型肝門(mén)部膽管癌的肝切除

IV型肝門(mén)部膽管癌曾被認(rèn)為不可切除，膽道腫瘤的AJCC第7版及以前的TNM分期，Ⅳ型腫瘤一直被分級(jí)為T(mén)4。名古屋大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)聯(lián)合全尾狀葉的三區(qū)肝切除可獲得根治性切除腫瘤，獲得較好的生存率[17]，因此，在第8版肝門(mén)部膽管癌TNM分期，Ⅳ型腫瘤被分級(jí)為T(mén)3[18]。 名古屋大學(xué)報(bào)道，在收治的332例Ⅳ型肝門(mén)部膽管腫瘤，216例獲得了切除機(jī)會(huì)(切除率為65.1%)。其中聯(lián)合全尾狀葉的左三區(qū)肝切除112例(51.9%)，右三區(qū)肝切除41例(19.0%)，聯(lián)合血管切除重建131例(60.6%)，聯(lián)合胰十二指腸切除16例(7.4%)，術(shù)后90天死亡4例(1.6%)，5年生存率為32.8%，而未手術(shù)的116病人中5年生存率只有1.5%[19]。

名古屋大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，右三區(qū)肝切除(37例)術(shù)中切除的膽管(左肝管)最長(zhǎng)，約為(25.1±6.4)mm，左三區(qū)肝切除(122例)術(shù)中切除的膽管(右肝管)長(zhǎng)度為其次，約為(21.3±6.4)mm；而右半肝切除(167例)術(shù)切除的左肝管長(zhǎng)度(14.9±5.7)mm和左半肝切除(149例)術(shù)中切除的右肝管長(zhǎng)度(14.1±5.7)mm相似[20]。 因此，對(duì)腫瘤主要位于右側(cè)或左側(cè)的Ⅳ型肝門(mén)部膽管癌，右三區(qū)或左三肝切除最可能獲得近端膽管的R0切除。

名古屋大學(xué)總結(jié)了1977年至2000年和2001年至2010年兩個(gè)階段肝門(mén)部膽管外科治療策略，包括：(1)術(shù)前充分膽道引流(現(xiàn)改為ENBD)，直至血清總膽紅素降至34.2 μmol/L再手術(shù)；術(shù)前選擇性門(mén)靜脈栓塞，促使預(yù)留肝臟增生到其體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積>40%。(2)常規(guī)切除肝尾狀葉。(3)以大范圍肝切除為主，中央肝切除和單純膽管切除的比例，從第一階段的26.4%降到2.7%。(4)聯(lián)合肝胰十二指腸切除和肝門(mén)部血管切除病例增加。1980年代早期聯(lián)合門(mén)靜脈切除病例達(dá)30%；肝胰十二指腸切除病例占10%。2006至2010年之間門(mén)靜脈切除重建病例占40.8%，肝動(dòng)脈切除重建病例占21.1%，肝胰十二指腸切除病例占14.7%。

采用以上策略，名古屋大學(xué)的肝門(mén)部膽管癌手術(shù)切除率約為73.0%～78.0%，R0切除率約為74.5%～77.5%；2001年至2010年期間圍手術(shù)死亡率降至2.1%(8/386)，術(shù)后5年生存率達(dá)39.1%，其中無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例術(shù)后5年生存率達(dá)67.1%[1]。這些措施值得我們思考并在臨床中驗(yàn)證。